不同时间窗急性缺血性脑卒中患者及不同药物在静脉溶栓治疗中的临床应

实用心脑肺血管病杂志2021年7月第29卷第7期 　　投稿网址：http：//·1·•标准•方案•指南•（扫描二维码查看原文）

不同时间窗急性缺血性脑卒中患者及不同药物在静脉溶栓治疗中的临床应用推荐：2021版《欧洲卒中组织急性缺血性脑卒中静脉溶栓指南》解读高天理【摘要】　2021年2月《欧洲卒中组织（ESO）急性缺血性脑卒中静脉溶栓指南》（以下简称2021版ESO指南）发布，其全面系统地总结了急性缺血性脑卒中静脉溶栓（IVT）治疗的最新研究进展，2021版ESO指南是对2008版《缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作治疗指南》的更新，共48条推荐意见，提供了不同患者亚组、超时间窗、影像学选择策略、阿替普酶和替奈普酶的相对和绝对禁忌证的进一步建议，新增了对醒后卒中或症状发作时间不明患者选择IVT治疗的推荐。本文对2021版ESO指南主要更新内容和推荐进行解读，主要包括症状发作时间＜4.5 h的急性缺血性脑卒中患者的阿替普酶IVT治疗、症状发作时间4.5~9.0 h的急性缺血性脑卒中患者的阿替普酶IVT治疗、IVT治疗药物及剂量、合并用药，以期借鉴和学习欧美的经验，推动我国急性缺血性脑卒中IVT治疗的规范使用。【关键词】　缺血性脑卒中；静脉溶栓；阿替普酶；指南【中图分类号】　R 743.33　【文献标识码】　A　DOI：10.12114/.1008-5971.2021.00.150高天理.不同时间窗急性缺血性脑卒中患者及不同药物在静脉溶栓治疗中的临床应用推荐：2021版《欧洲卒中组织急性缺血性脑卒中静脉溶栓指南》解读［J］.实用心脑肺血管病杂志，2021，29（7）：1-8.［］GAO T endations for the clinical application of patients with acute ischemic stroke in different time windows

and different drugs in intravenous thrombolysis：interpretation of 2021 European Stroke Organization （ESO） Guidelines

Disease，2021，29（7）： Intravenous Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke［J］.Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular

Recommendations for the Clinical Application of Patients with Acute Ischemic Stroke in Different Time Windows and

on Intravenous Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke　GAO TianliDifferent Drugs in Intravenous Thrombolysis: Interpretation of 2021

European Stroke Organization (ESO) Guidelines

Beijing Anzhen Hospital Affiliated to Capital Medical University, Beijing 100029, China(abbreviated form of a name 2021 ESO guidelines) was published in February 2021, which comprehensively and systematically

summarizes the latest research progress in intravenous thrombolysis (IVT) for patients with acute ischemic stroke. The new version

of the guidelines is an update of the 2008 version of the Guidelines for the Treatment of Ischemic Stroke and Transient Ischemic

new recommendation has been added for thrombolysis in patients with stroke after wake-up or with unknown onset time. This

Attack. There are 48 recommendations in total, providing different patient subgroups, overtime windows, imaging selection

【Abstrat】　European Stroke Organisation (ESO) Guidelines on Intravenous Thrombolysis for Acute Ischaemic Stroke

strategies. Further the guideline recommended the relative and absolute contraindications of the alteplase and tenecteplase. A

article interpreted the main content and recommendations of the updated points of the 2021 ESO guidelines, including intravenous

thrombolytic therapy for patients of ischemic stroke with an onset of < 4.5 h, 4.5 to 9.0 h, the thrombolytic drugs and dosage and

use of IVT treatment for acute ischemic stroke in our country by learning the experiences of Europe countries and the United States.【Key words】　Acute ischemic stroke; Intravenous thrombolysis; Alteplase; Guidebooks《欧洲卒中组织（European Stroke Organization，ESO）急性缺血性脑卒中静脉溶栓指南》（以下简称2021版ESO指南）［1］于2021年2月发布于European Stroke Journal，2021版ESO指南是对2008版《缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发100029北京市，首都医科大学附属北京安贞医院patients who had combined use of antithrombotic drugs before the stroke. The purpose of this article is to promote the standardized

作治疗指南》［2］的更新，提供了基于证据的建议，以帮助医生做出有关急性缺血性脑卒中治疗的临床决策。工作组根据要解决的临床问题：人群、干预、比较和结局（population，intervention，comparator，outcome，PICO），对文献进行了系统回顾和荟萃分析，评估了可用证据的质量，并提出了48条

·2·推荐意见，证据质量包括：高、中、低、极低；推荐强度包括：强、弱、缺乏相关证据。具有高质量证据的建议基本集中在：（1）症状发作时间＜4.5 h的急性缺血性脑卒中患者使用阿替普酶静脉溶栓（intravenous thrombolysis，IVT）治疗可以改善症状和功能结局［3-4］。（2）症状发作时间4.5~9.0 h的急性缺血性脑卒中患者的磁共振弥散加权成像（imaging-diffusion weighted imaging转恢复（fluid attenuated inversion recovery，MRI-DWImagnetic resonance

，FLAIR）与液体衰减反）成像失配，并且不适合或未计划机械取栓时，［5］2021间窗为主线进行探讨，希望尽可能多地为急性缺血性脑卒中版ESO指南以急性缺血性脑卒中阿替普酶可使用阿替普酶IVTIVT治疗的时治疗。患者阿替普酶IVT治疗的临床实践提供参考。采纳高质量的证据为不同治疗时间窗、年龄、合并症和脑卒中严重程度的患者提供建议。本研究主要解读不同时间窗急性缺血性脑卒中患者及不同药物在IVT治疗中的临床应用推荐。1　IVT再灌注治疗，为早期卒中单元的治疗、机械取栓和减少脑卒IVT是唯一被批准用于急性缺血性脑卒中患者的全身性中致残提供了帮助。急性缺血性脑卒中患者IVT治疗率低的主要原因可能与临床随机对照试验（trials善的诊疗系统来为急性缺血性脑卒中患者提供快速的选择和，RCT）严格的纳入与排除标准有关。需要具备功能完randomized controlled

决策，因为尽快给予IVT治疗更有效。回顾26年来IVT的发展历程，1995年美国国立神经病和卒中研究院（Stroke，NINDS）急性缺血性脑卒中National Institute for Neurological Disorders and

Journal of Medicine发表，证实了急性缺血性脑卒中阿替普IVT试验在New England

酶IVT治疗的有效性和安全性［6］，从此对急性缺血性脑卒中血管再通治疗的研究不断更新。近年来随着影像技术的更新和临床研究的开展，IVT治疗由时间窗进一步扩展到组织窗。Association/American Stroke Association2019年美国心脏协会/美国卒中协会（了对急性缺血性脑卒中IVT治疗的推荐，对发病，AHA/ASAAmerican Heart

）指南更新3.0~4.5 h的患者推荐IVT治疗3.0 h内、［7］；根据基于磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）筛选的发病时间未知的and Safety of MRI-Based Thrombolysis in Wake-Up Stroke急性缺血性脑卒中患者IVT治疗的有效性和安全性（Efficacy

WAKE-UP来时发现脑卒中）或症状发作时间不明的急性缺血性脑卒中）研究［8］推荐，对于醒后卒中（指从睡眠中醒，患者，在发现症状后4.5 h内、MRI-DWI阳性且FLAIR阴性的条件下可以给予IVT治疗。根据脑卒中后6~24 h内临床功能缺损和脑梗死失配患者血管内治疗的有效性和安全性（between Deficit and InfarctThrombectomy 6 to 24 Hours after Stroke with a Mismatch

，DAWN）研究［9］及灌注成像选择脑卒中后at 6 to 16 Hours with Selection by Perfusion Imaging6~16 h血管内治疗的患者（Thrombectomy for Stroke

研究［10］的筛选标准可作为，DEFUSE 3）法，是临床医生的操作宝典。2021版ESO指南提供了阿替普酶IVT治疗影像学筛选的依据。2021版ESOIVT指南优先考虑如何治疗具体的筛选方PJCCPVD　July 2021，Vol.29　No.7　http：//专家简介：高天理，主任医师，副教授，首都医科大学附属北京安贞医院神经内科。专业领域：脑血管病、神经系统疾病危重症。学术任职：中国老年医学会北方慢病防治分会委员、北方慢病防治分会同型半胱氨酸学术工作委员会副秘书长、中国医药教育协会临床用药评价专业委员会委员、北京神经科学学会血管神经病学专业委员会委员。《中国全科医学》特约审稿专家，《实用心脑肺血管病杂志》编委。在最需要的人群中广泛实施阿替普酶IVT治疗，特别是在脑卒中发生率高、阿替普酶IVT治疗使用率低的地区，同时给出了可操作性和实用性较强的方法，以便尽可能快速、简单地做出有关阿替普酶IVT治疗的决定，并消除与初始排除标准有关的障碍，特别是随机证据或观察证据均不支持的障碍。2　症状发作时间＜4.5 h的急性缺血性脑卒中患者的阿替普酶IVT治疗2.1质量证据）　　2021版ESO2021指南建议阿替普酶版ESO指南指出，症状发作时间＜IVT治疗（强推荐，高4.5 h的急性缺血性脑卒中患者如仍存在神经功能缺损症状，且年龄＞80岁，建议使用阿替普酶IVT治疗（强推荐，高质量证据）。伴多种疾病、虚弱或残疾的患者，建议使用阿替普酶IVT治疗（弱推荐，极低质量证据）。工作组认为，症状发作时间＜4.5 h的急性缺血性脑卒中患者阿替普酶IVT治疗的证据整体质量很高，没有偏倚、不一致、间接或不准确情况。其中2个最主要的证据来自：WARDLAW等［3］对10个RCT研究（6 887例患者）的系统回顾和荟萃分析，EMERSON等［4］9对析，纳入不同年龄和脑卒中严重程度的患者。荟萃分析表明，个RCT研究（6 756例患者）进行的个体参与者数据荟萃分脑卒中发作后6 h内，阿替普酶IVT治疗降低了死亡率或致残率，即改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分为0.933~6分的风险〔比值比（odds ratio，OR）=0.84，95%CI（0.77，=0.68），，95%P=0.000 6CI（0.53〕，，0.87并），且P=0.002溶栓效〕［3果］。国际卒中试验在3 h内最好〔-3（OR

third international stroke trialthe

IVT评分为治疗提高了最佳功能结局（无症状或无致残症状，，IST-3）［11］6个月时，阿替普酶0~1分）的概率，并且较早的治疗可使患者获益更大mRS

（P交互1.35，2.27=0.016），P）。症状发作时间在＜0.000 1〕和3.0~4.5 h3.0 h〔OR内〔OR=1.75，95%CI

1.51=1.26，95%CI（1.05，佳功能结局的比例，但超过），P=0.013 2〕给予阿替普酶4.5 h给予阿替普酶IVT治疗均增加了获得最IVT治疗不增加最佳功能结局的比例〔OR=1.15，95%CI（0.95，1.40），P2.2=0.15〕。中研究　阿替普酶（European Cooperative Acute Stroke StudyIVT治疗的出血风险　根据欧洲协作性急性卒，ECASS）分型，症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）的定义为实质性脑出血2型（parenchymal haemorrhage of type 2，（

实用心脑肺血管病杂志2021年7月第29卷第7期 　　投稿网址：http：//·3·PH-2离梗死灶的出血），即血肿＞梗死面积的［12］。WARDLAW30%等，有明显占位效应，或远［3］系统评价结果显示，阿替普酶4.64（2.99），，PIVT5.84=0.000 01治疗增加），P＜〕和致死性颅内出血〔7~10 d内sICH〔OR=3.720.001〕的风险。尽管阿替普酶OR，=4.1895%CI，（95%2.98IVTCI，治疗与过多的早期死亡有关，但在随访结束时其对死亡没有明显影响〔OR=1.06，95%CI（0.94，1.20），P=0.34〕。个体参与者数据荟萃分析结果显示，阿替普酶sICH内致死性出血〔〔OR=5.55，OR95%=7.14CI（，4.0195%，CI7.70（3.98），，12.79P ＜IVT），0.001治疗增加了P〕＜0.001或7 d

〕的风险［4］。阿替普酶IVT治疗颅内出血的绝对风险随脑卒中严重程度的增加而升高，但颅内出血的绝对风险小于对所有不同严重程度脑卒中治疗的益处，症状发作时间＜4.5 h的急性缺血性脑卒中患者接受阿替普酶IVT治疗后，最佳功能结局的绝对比例增加6.8%〔95%CI（4.0%，9.5%）〕，超过致死性颅内出血风险的2.2%〔95%CI（1.5%，3.0%）〕［13］。个体参与者数据荟萃分析结果显示，症状发作时间＜4.5 h的急性缺血性脑卒中患者接受阿替普酶IVT治疗，由颅内出血引起的早期死亡并没有转化为90 d时死亡的明显增加

〔HR=1.08，95%CI（0.94，1.24），P=0.27〕［4］。随着随访时间的延长，未能证实接受阿替普酶IVT治疗的患者在18个月和8.1%）〕，差异无统计学意义3年时生存率降低，风险差异为3.6%〔95%CI（-0.8%，［14］2.3织型纤溶酶原激活剂　轻型缺血性脑卒中患者rt-PA（recombinant tissue plasminogen activator（症状发作时间＜。4.5 h）　重组组，

mild symptoms）治疗轻型症状性缺血性脑卒中（ischemic strokes with

中残疾缺损的定义：“持续不变的神经功能缺损，妨碍患者进，PRISMS）试验提出了轻型致残性缺血性脑卒行日常生活的基本活动（如洗澡、走路、如厕、个人卫生和饮食）或恢复工作”［15］。对于轻型致残性缺血性脑卒中患者，2021版ESO指南建议进行阿替普酶IVT治疗（强推荐，中质量证据）。对于轻型非致残性缺血性脑卒中患者，不建议进行阿替普酶IVT治疗（弱推荐，中质量证据）。对于存在大血管闭塞的轻型非致残性缺血性脑卒中患者，相关证据不足，但6/8名专家建议进行阿替普酶IVT治疗（专家共识）。对于神经症状迅速改善的缺血性脑卒中患者，相关证据不足，但对于仍有致残可能的患者，8/9名专家建议进行阿替普酶IVT治疗，并一致认为治疗决策应以就诊时临床表现为基础，不能等待症状的缓解（专家共识）。PICO：对于症状发作时间＜4.5 h

的急性轻型致残性缺血性脑卒中患者，阿替普酶IVT治疗是否有更好的功能预后(良好功能结局：mRS评分为0~2分，最佳功能结局：mRS评分为0~1分)？有证据表明，所有缺血性脑卒中患者中，约半数为轻型缺血性脑卒中〔通常定义为美国国立卫生研究院卒中量表（Stroke Scale多达1/3的轻型缺血性脑卒中患者致残或死亡，NIHSS）评分＜5分〕，但目标事件后National Institute of Health

［16-17］。个体参3个月，与者数据荟萃分析结果显示，对于轻、中、重型缺血性脑卒中患者，阿替普酶IVT治疗的获益无差异（P交互基线NIHSS评分为0~4分的患者中，3个月时最佳功能结局=0.06）。在的OR为1.48〔95%CI（1.07，2.06）〕［4］。这些数据支持了轻型致残性缺血性脑卒中患者使用阿替普酶IVT治疗。对于腔隙性缺血性脑卒中患者，阿替普酶IVT治疗是否有效一直存在争议。在NINDStPA试验［6］中，3%的患者临床定义为腔隙性缺血性脑卒中，给予阿替普酶IVT治疗，最佳功能结局的OR=2.53〔95%CI（1.00，6.37），P=0.047〕。在IST-3研究［11］中，11%的患者临床定义为腔隙性缺血性脑卒中，给予阿替普酶IVT治疗，6个月后获得良好的功能结局〔校正后OR=0.91，95%CI（0.48，1.72）〕，但未能证实阿替普酶IVT治疗对临床脑卒中综合征有作用（P交互基于MRI的腔隙性缺血性脑卒中溶栓治疗的有效性和安全性=0.46）。在对（WAKE-UP）试验的事后分析中，21%的患者为腔隙性缺血性脑卒中，给予阿替普酶IVT治疗，最佳功能结局的OR为1.68〔95%CI（0.78，3.69）〕，未证实腔隙性缺血性脑卒中与其他脑卒中类型阿替普酶2.4重型缺血性脑卒中患者，　重型缺血性脑卒中患者（症状发作时间＜IVT治疗效果存在差异（P［18］2021版ESO指南建议阿替普酶4.5 h交互=0.94）　对于）。IVT治疗（强推荐，中质量证据）。临床上，重型缺血性脑卒中的定义为NIHSS评分≥25分，或影像学提示存在早期缺血性改变：＞CT＜7评分分（1/3的大脑中动脉供血区或阿尔伯塔卒中项目早期［19］。Alberta Stroke Program Early CT Score2021版ESO指南指出，对于由颅脑，ASPECTSCT早期缺）血改变程度定义的重型缺血性脑卒中患者，建议在特定的病例中，考虑使用阿替普酶IVT治疗（弱推荐，极低质量证据）。专家共识：7/9名专家建议对符合一定条件的患者给予阿替普酶IVT治疗。选择患者的标准包括：是否符合机械取栓适应证？高级脑成像的结果〔尤其是颅脑CT或MRI核心/灌注失配（梗死核心体积≤70 ml，绝对低灌注病变体积＞10 ml和灌注体积/核心体积的失配比＞1.2）〕、症状持续时间、白质病变的范围、阿替普酶PICOIVT患者，使用阿替普酶：对于症状发作时间＜IVT治疗是否有更好的功能结局？对包4.5 h治疗的其他禁忌证以及残疾。的重型急性缺血性脑卒中含“重型脑卒中”患者研究的荟萃分析结果表明，对照组死亡率≥20%［3］。个体参与者数据荟萃分析结果显示，调整了年龄和治疗时间后，无明确的证据表明不同基线NIHSS评分的患者阿替普酶IVT治疗对最佳功能结局的影响存在差异

（P交互评分≥=0.0622分）中，阿替普酶）。在622例脑卒中严重程度最高的患者（IVT治疗可增加最佳功能结局NIHSS的可能性〔NIHSS评分为评分OR=3.25，95%CI（1.42，7.47）〕。无证据表明=0.72者，脑卒中严重程度与阿替普酶）4分）阿替普酶较高（NIHSSIVT评分治疗获益之间存在差异（≥22分）与较低者（NIHSSP交互

［4］。在IST-3研究［11］中，NIHSS评分≥25分的患IVT治疗良好结局（mRS评分0~2分）有关（P交互评分≥25分）的患者具有更大的相对获益。个体参与者数据=0.003），脑卒中严重程度较高（NIHSS荟萃分析结果显示，脑卒中严重程度最高的患者（NIHSS评分≥22分）阿替普酶IVT治疗导致致死性颅内出血的绝对风险最高（6.8%比0.6%）［4］。总之，这些研究没有提供证据表明，脑卒中严重程度最高的患者从阿替普酶IVT治疗中获

·4·得的收益较小。循证医学数据库（Cochrane）的综述未发现，基线颅脑CT扫描中具有较大缺血性改变的患者与无此改变的患者，使用阿替普酶IVT治疗的疗效有明显差异。虽然较大的CT信号衰减的程度与缺血性脑卒中后的功能结局较差有

关［20-21］，但在调整随机化治疗时间后，无证据表明在3个独立试验（NINDStPA试验［6］、IST-3研究［11］和ECASS-1［22］）

中，病灶较大或组织衰减较大的患者从阿替普酶IVT治疗中获益较少。但是，尚无专门针对此问题的试验，在主要的阿替普酶IVT治疗试验中，基线时影像上广泛的缺血是排除标准。但这3项研究仍允许纳入，早期缺血性改变＞1/3大脑中动脉区域的患者参与试验，2021版ESO指南荟萃分析结果未能证实早期缺血性改变＞1/3大脑中动脉区域会明显改变阿替普酶IVT者，阿替普酶IVT治疗与3个月死亡率存在相关性（颅治疗对最佳功能结局的影响脑CT上早期缺血性改P变

（P交互=0.67）。但是，基线=0.005）。与未使用阿替普酶IVT治疗的患者相比，接受阿交互替普酶IVT治疗的患者3个月死亡率更高〔OR=3.90，95%CI（1.42，10.68）〕［1］。3　症状发作时间4.5~9.0 h的急性缺血性脑卒中患者的阿替普酶IVT治疗3.1时间　症状发作时间的明确　症状发作时间不明确和症状发作4.5~9.0 h，是两种不同的临床情况，许多醒后卒中患者的真正症状发作时间可能＜4.5 h。从病理生理学角度来看，这种情况与症状发作时间4.5~9.0 h明显不同。此外，根据经验，当患者到达医院时，通常可提供症状发作时间是否已知或未知。大多数RCT不仅包括已知症状发作时间4.5~9.0 h的患者，还包括醒后卒中患者（症状发作时间未知或最后一次见到正常的时间≥4.5 h），2021版ESO指南对这两种不同的临床情况分别给予不同的建议。研究表明，非增强CT和CT灌注（MRPCT perfusion，CTP）或MRI灌注（perfusion-diffusion，组织，并可以识别出症状发作时间）-DWI失配可以量化缺血半暗带，显示出可挽救的脑4.5~9.0 h且受益于阿替普酶IVT治疗的患者［23-25］。根据RCT进行的荟萃分析结果表明，高级脑成像检查（DWI-FLAIR失配或核心/灌注失配）可以帮助症状发作时间不明确的患者选择阿替普酶IVT治

疗［26］。PICO：对于症状发作时间4.5~9.0 h的急性缺血性脑卒中（症状发作时间已知）且具有颅脑CT或MRI核心/灌注失配的患者，阿替普酶2021卒中，则应使用高级脑成像（颅脑版ESO指南强调，如果症状发作时间IVT治疗能否产生更好的功能预后？MRI或CTP4.5~9.0 h）来选择使用或醒后阿替普酶IVT治疗的患者。症状发作时间4.5~9.0 h的患者颅脑CT或MRI核心/灌注失配的定义主要来源于急性缺血性脑卒中患者in Emergency Neurological DeficitsIVT扩展时间窗（Extending the Time for Thrombolysis

究指出其定义为梗死核心体积≤，70 mlEXTEND，绝对低灌注病变体积）［23］试验，该研＞10 ml和灌注体积/核心体积的失配比＞1.2。结果表明，与安慰剂相比，阿替普酶IVT治疗的3个月最佳功能结局的比例较高〔2.06），P=0.0435.4%〕，未能证实在不同时间窗比29.5%，校正后RR=（4.5~5.9 h1.44，95%或CI6.0~9.0 h（1.01，）

PJCCPVD　July 2021，Vol.29　No.7　http：//治疗的患者效果有所不同。阿替普酶组患sICH的风险较高〔CAMPBELL校正的溶栓评价试验（等后RR=7.22，95%CI（0.97，53.5），P=0.05〕。［27］对EXTEND试验［23］、平面回波成像指导Trial，EPITHET）Echoplanar Imaging Thrombolytic Evaluation

［24］、ECASS-4试验［25］等进行荟萃分析，得出了相似的结论，即每治疗14例醒后卒中或症状发作时间4.5~9.0 h且伴有颅脑CT或MRI核心/灌注失配的患者就有ESO普酶指南认为，颅脑1例可获得最佳功能结局。基于该研究结果，IVT治疗时间窗从CT4.5 h或MRI延长到核心9.0 h/灌注失配可以将阿替2021版。与安慰剂相比，阿替普酶IVT治疗有较高的最佳功能结局率〔36%比29%，OR=1.86，95%CI（1.15，2.99），P=0.01〕、sICH发生率〔5%

比＜1%，OR=9.7，95%CI（1.23，76.55），P =0.03〕，二者死亡率无差异〔14%与9%，OR=1.55，95%CI（0.81，2.96），

P=0.19〕。症状发作时间4.5~5.9 h和6.0~9.0 h，接受阿替普酶IVT治疗的患者，最佳功能结局的OR分别为2.19

〔CAMPBELL95%CI（0.82，5.85）〕和2.27〔95%CI（0.83，6.24）〕。试验［23］颅脑CT或MRI核心/灌注失配标准的等［27］针对满足EXTEND303例患者进行敏感性分析，使用自动化软件对每例患者的成像数据进行了重新处理，结果显示，阿替普酶IVT治疗仍然具有最佳功能结局〔OR=2.06，95%CI（1.17，3.62）〕。值得注意的是，有62%的患者发生大血管闭塞，但除一项方案偏离规程外均未进行机械取栓术［27］。因此，该证据只适用于非机械取栓的患者。2021质量证据）。进一步强调高级脑成像的重要性：对于颅脑版ESO指南不建议进行阿替普酶对于仅有颅脑IVT治疗（强推荐，中CT平扫者，CT或MRI核心/灌注失配，且不适合或未计划进行机械取栓的患者，建议进行阿替普酶IVT治疗（强推荐，低质量证据）。使用自动化处理软件评估核心/灌注失配定义为，梗死核心体积＜70 ml；严重低灌注体积/梗死核心体积＞1.2；绝对失配体积＞10 ml；CTP相对脑血流量（rCBF）＜30%或DWI表观弥散系数CTP（apparent diffusion coefficience，ADC）＜620 m2/s；

能会限制此建议的实际应用。对于有颅脑或MRP达峰时间＞6 s。但高级脑成像不易得到，这可CT或MRI核心/灌注失配的患者，就诊于取栓中心且符合机械取栓适应证，机械取栓前是否使用阿替普酶IVT治疗，专家未达成共识。对于就诊于非取栓中心且符合机械取栓适应证者，6/9名专家建议机械取栓前使用阿替普酶3.2的缺血性脑卒中发生在睡眠期间　症状发作时间不明确的醒后卒中　有证据表明，多达IVT治疗。［28］，但对于醒后卒中且最后1/5被发现正常的时间＞4.5 h的患者，通常不予以阿替普酶IVT治疗。PICO：对于症状发作时间不明确的醒后卒中患者，阿替普酶IVT治疗能否产生更好的功能预后？目前5项醒后卒中阿替普酶IVT治疗的RCT［23，25，29-32］均依赖影像学辅助选择阿替普酶CT或MRI核心IVT治疗患者，比如/灌注失配。WAKE-UPMRI DWI/FLAIR试验失配、颅脑［29］包括503例醒后卒中患者，最后被发现正常的时间＞4.5 h，并且在DWI上出现了急性缺血性病变，但在FLAIR上没有明显的脑实质高信号（MRI DWI/FLAIR失配）。这些非机械取栓患者随机

实用心脑肺血管病杂志2021年7月第29卷第7期 　　投稿网址：http：//·5·接受阿替普酶0.9 mg/kg或安慰剂治疗，主要终点为90 d时最佳功能预后，结果显示，4%的患者出现颅内血管闭塞，阿替普酶IVT治疗获得最佳功能预后的校正后OR为1.61〔95%CI（1.621.09〔，95%2.36CI），（1.17P=0.02，1.23〕，），良P好=0.003功能预后的校正后OR为疗还与sICH的风险增加有关（2.0%比〕。0.4%阿，替P普=0.15酶），但IVT治与90 d死亡率升高无关（4.1%比1.2%，P=0.07）。EXTEND试验［23］比较了225例症状发作时间4.5~9.0 h或醒后卒中（距睡眠时间中点MRI与2.0690 d核心9.0 h以内）患者，纳入标准为颅脑CT或最佳功能预后相关〔校正后/灌注失配的患者，研究发现，阿替普酶RR=1.44，IVT治疗的Poisson），P=0.04回归和〕。值得注意的是，如果研究人员使用除校正95%CI（1.01，mRS评分0~1分为主要终点以外的其他分析方法，则该研究未能证明阿替普酶IVT治疗的优越性。阿替普酶IVT治疗的sICH风险更高〔校正后RR=7.22，95%CI0.97，53.5），P=0.05〕。阿替普酶IVT治疗在3个时间段（症状发作时间4.5~5.9 h、 6.0~9.0 h和醒后卒中）患者中治疗效果无差异（P交互该亚组患者中，最佳功能预后的调整后=0.41）。共有146例（65%RR）患者为醒后卒中，为1.53〔95%CI0.97，2.43）〕。2021版ESO指南建议：对于醒后卒中患者，如果最后被发现正常的时间＞4.5 h，MRI DWI/FLAIR失配，且不适合或未计划机械取栓，建议进行阿替普酶IVT治疗（强推荐，高质量证据）。对于醒后卒中患者，如果从睡眠时间中点开始的9.0 h内颅脑CT或MRI核心/灌注失配，并且不适合或未计划机械取栓，建议进行阿替普酶IVT治疗（强推荐，中质量证据）。专家共识：对于就诊于取栓中心且符合阿替普酶IVT治疗和机械取栓适应证的患者，6/9名专家建议在机械取栓前使用阿替普酶IVT治疗。对于就诊于非取栓中心且符合阿替普酶IVT治疗和机械取栓适应证的患者，7/9名专家建议在机械取栓前使用阿替普酶IVT治疗。2021版ESO指南指出，在许多此类患者中，阿替普酶IVT治疗的利弊平衡存在临床不确定性。但是，由于缺乏关于阿替普酶RCTIVT治疗的IVT，因此尚不清楚症状发作时间3.3的出血、死亡风险　症状发作时间不明确的脑卒中溶栓试验　症状发作时间不明确的醒后卒中患者阿替普酶治疗的确切效果。4.5~9.0 h的患者阿替普酶IVT治疗评估（EOS卒中患者使用阿替普酶）对由高级脑成像指导的症状发作时间不明确的缺血性脑Evaluation of Unknown Onset Stroke Thrombolysis Trials，IVT治疗的RCT进行了系统回顾和个体参与者数据荟萃分析，共有843例患者MRI DWI/FLAIR失配，结果显示，阿替普酶IVT治疗与最佳功能结局相关〔校正后的OR=1.49，95%CI（1.10，2.03），P=0.01〕，与良好功能结局相关〔校正后的OR=1.39，95%CI（1.05，1.80），P=0.02〕，但与安慰剂或标准治疗相比，其有更高的sICH风险（3.0%比0.5%，P=0.02）和3个月内死亡率〔校正后的OR=2.06，95%CI（1.03，4.09），P=0.04〕［33］。44.1　IVT治疗药物及剂量势，但是对于急性缺血性脑卒中患者，替奈普酶是否优于阿替　阿替普酶与替奈普酶　尽管替奈普酶具有许多潜在的优普酶仍不确定。低质量的证据表明，在大血管闭塞机械取栓患者中，替奈普酶优于阿替普酶［34］。对于症状发作时间＜4.5 h

且不符合机械取栓条件的患者，2021版ESO指南建议使用阿替普酶而非替奈普酶进行IVT治疗（弱推荐，低质量证据）。对于伴有大血管闭塞且符合机械取栓条件的患者，在机械取栓前考虑进行IVT治疗，建议使用0.25 mg/kg替奈普酶，而不使用0.9 mg/kg阿替普酶（弱推荐，低质量证据）。这里提到了替奈普酶的治疗优势，特别是新型冠状病毒肺炎流行时，替奈普酶具有更短的准备时间与注射时间，不需要开通和维护第二条静脉通路与静脉输液泵，对于伴有大血管闭塞且符合机械取栓条件的患者，静脉给药后进行患者转移所需要的时间更短，可减少新型冠状病毒肺炎流行时病毒在急诊的传播和阿替普酶的短缺［35］4.2性脑卒中患者，　阿替普酶剂量　对于症状发作时间＜。2021版ESO指南指出标准剂量的阿替普酶4.5 h的急性缺血

（0.9 mg/kg）优于低剂量的阿替普酶（0.6 mg/kg）（强推荐，高质量证据）。避免使用低剂量的阿替普酶，或在阿替普酶中添加超声或即刻抗血小板药物，因为其不会带来更大的无残障生存机会。55.1　合并用药　抗血小板药物和维生素K拮抗剂　MALHOTRA等［36］66 675例接受阿替普酶对IVT9项观察性研究的荟萃分析，包括了板治疗与治疗的急性缺血性脑卒中患者，其未能证明双联抗血小sICH相关，与以往指南建议相同，2021版ESO指南建议脑卒中前使用单一或双重抗血小板药物，使用阿替普酶IVT治疗（强推荐，低质量证据）。对于使用维生素K拮抗剂且国际标准化比值（international normalized ratio，INR）≤1.7的患者，建议使用阿替普酶IVT治疗（强推荐，低质量证据）；对于INR＞1.7或凝血结果未知患者，不建议使用阿替普酶IVT替普酶治疗的IVT治疗用于所有接受维生素RCTIVT治疗（强推荐，极低质量证据）。阿替普酶排除了INR＞1.7的患者，并且欧洲禁止阿K拮抗剂治疗的患者［37］。在Stroke美国“跟着指南走-脑卒中（Get With The Guidelines-的INR23 437，GWTG）”项目注册表中，接受阿替普酶IVT治疗林的使用与≤1.7例患者中，有。在对潜在的混杂因素进行调整后，结果显示，华法1 802例（7.7%）接受了华法林治疗，5.2sICH、严重的全身性出血或院内死亡无相关性［38］anticoagulants　发病前48 h内使用新型口服抗。酶IVT治疗sICH，NOACs的风险，）　NOACs凝药（new oral

NOACs的使用可能会增加阿替普药物说明书上提到，如果脑卒中发生前IVT林治疗的患者相比，发病前治疗。一项队列研究的荟萃分析结果显示，与使用华法48 h内已使用NOACs，则禁止使用阿替普酶48 h内使用NOACs的患者接受阿替普酶IVT治疗并不增加sICH的风险〔OR=0.77，95%CI（0.28，2.16）〕，与无抗凝的患者相比也不增加sICH的风险〔OR=0.87，95%CI（0.32，2.41）〕［39］。2021版ESO指南提出，如无特定凝血检验结果，即凝血因子Ⅹa抑制剂的抗Ⅹa活性、直接凝血酶Ⅱa抑制剂达比加群酯的凝血酶原时间（prothrombin time，PT）或NOACs血药浓度，不建议使（（

·6·用阿替普酶IVT治疗（强推荐，极低质量证据）。对于有特定凝血检验结果，抗Ⅹa活性＜0.5 U/ml或PT＜60 s的患者，相关证据不足，但7/9名专家建议使用阿替普酶IVT治疗（专家共识）。对于使用达比加群酯的患者，8/9名专家建议联用依达赛珠单抗（idarucizumab）和阿替普酶IVT治疗。使用凝血因子Ⅹa抑制剂的患者，所有专家不推荐联用安德沙特（PICOandexanetIVT：对于使用，凝血因子ⅩNOACsa的急性缺血性脑卒中患者，阿替普酶抑制剂逆转剂）和阿替普酶IVT治疗。策算法，根据这些算法，可以使用阿替普酶治疗能否有更好的功能预后？目前已经提出了许多治疗决IVT治疗的情况包括：（1）使用达比加群酯的患者，如果PT正常或＜60 s；

（2）使用利伐沙班的患者，血浆浓度＜20 ng/ml，或

＜50 ng/ml，或抗Ⅹa活性＜0.5 U/ml；（3）使用阿哌沙班的患者，抗Ⅹa活性＜0.5 U/ml；（4）使用艾多沙班的患者，抗Ⅹa活性＜0.5 U/ml［40-41］。除利伐沙班的血药浓度低于临界值（＜20 ng/ml）外，尚未在临床实践中测试过这些治疗决策算法的安全性。不同研究中，用于选择阿替普酶IVT治疗患者的凝血参数不同，并且全身凝血试验，例如PT、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）和INR对于NOACs而言不是特异性的。因此，需要进一步的研究来确定最佳的凝血参数（例如达比加群酯的PT，利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班的Ⅹa活性或单独的NOACs血浆浓度）。2021版ESO指南认为，在获得此类数据之前，对于肾功能正常的发病前48 h内接受NOACs治疗的患者，不应随意使用阿替普酶IVT治疗。2021版ESO指南认为，对于发病前48 h内使用NOACs的大血管闭塞患者，机械取栓似乎是安

全的。5.3逆转剂拮抗　逆转剂拮抗NOACsNOACs的抗凝作用的抗凝作用　已经有研究者提出使用［42］。依达赛珠单抗可用于逆转达比加群酯活性，并且该治疗已在院前和医院环境的小型研究中进行了测试［43］。然而，从理论上讲，逆转剂可能会增强缺血性脑卒中急性期患者的血栓前活性，并增加缺血性事件的风险。尽管如此，来自德国和新西兰2个国家的队列研究均未记录到此类并发症［44-45］。已经有研究者提出了测量抗Ⅹa活性的方法，特别是在NOACs血浆浓度不易获得的情况下，应使用凝血因子Ⅹa抑制剂进行阿替普酶IVT治疗前预处理。安德沙特是修饰的重组凝血因子Ⅹa，安德沙特治疗与凝血因子Ⅹandexanet alfa for bleeding associated with factor

a抑制剂相关出血的完整研究报告-4（full study report of

ANNEXA-4Ⅹa inhibitors，

可以逆转凝血因子Ⅹ）研究显示，在阿替普酶a抑制剂在急性缺血性脑卒中患者中的IVT治疗前，安德沙特抗凝作用［46］。但是，安德沙特的输注需要2 h，这可能会影响患者接受阿替普酶IVT治疗。此外，可能会发生抗Ⅹa活性的反弹作用。不同于依达赛珠单抗，在需要急诊手术/紧急操作的患者中，安德沙特尚未被批准用于逆转凝血因子Ⅹa抑制剂的活性。此外，美国食品药品监督管理局（Drug AdministrationFood and

框警告中，提示有关静脉和动脉血栓栓塞事件的风险。所以，，FDA）关于安德沙特的处方信息包括黑2021版ESO指南警告不要超适应证（off-label）使用此药。PJCCPVD　July 2021，Vol.29　No.7　http：//6　小结总之，2021版ESO指南的优势在于其是使用系统的方法并根据ESO标准操作程序制定的，同时遵循GRADE（and EvaluationGrading of Recommendations，Assessment，Development，是，对于超时间窗、症状发作时间不明确或醒后卒中患者，）方法对证据质量和推荐强度进行分级。特别基于多模态影像筛选适合使用阿替普酶IVT治疗的患者已逐渐成为临床治疗趋势。结合中国的实际情况，2016年中国脑卒中大会发布了《中国急性缺血性脑卒中静脉溶栓指导规

范》［47］，指出IVT治疗是恢复急性缺血性脑卒中患者血流的重要措施之一，重组组织型纤溶酶原激活剂（tissue plasminogen activator的主要溶栓药，但该指导规范主要涉及症状发作时间，rt-PA）和尿激酶是我国目前使用recombinant

3.0~4.5 h

的患者，尚未涉及症状发作时间4.5~9.0 h的患者。随着影像学评估的不断开展，今后指南也会出台针对超时间窗急性缺血性脑卒中患者的IVT治疗方案。本文无利益冲突。参考文献［1］BERGE E，WHITELEY W，AUDEBERT H，et an Stroke

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UP

up

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Antagonizing

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