最新炎琥宁优化工艺2017年07月01

关于炎琥宁开发的分析报告

一、炎琥宁基本情况：

炎琥宁为14-脱氢11,12-脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯(NAS)的钾钠盐， 属于穿心莲二萜内酯类化合物，是穿心莲系列解热抗炎药。现代药理研究发现， 穿心莲内酯类化合物不仅具有抗炎杀菌的作用，还具有抗HIV、抗肿瘤和免疫功 效。炎琥宁是穿心莲内酯的衍生物，易溶于水，常见剂型是冻干粉针剂和注射剂。 它在抗炎、抗病毒、治疗发热方面，可通过抑制抗组胺所致的毛细血管通透性增 高，在指定位点刺激垂体-肾上腺皮质功能，从而促进ACTH释放，促进垂体前叶 中ACTH的生物合成，消除炎症，可阻碍病毒复制过程中DNA与蛋白质的结合， 抑制细菌内毒素引起的发热，体外具有灭活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多 种病毒的作用，对金黄色葡萄球菌、甲型链球菌等均有抑制作用。临床上主要用 于治疗上呼吸道感染、支气管肺炎、病毒性肺炎、病毒性肠炎、手足口病等疾病， 具有副反应少、疗效可靠、无耐药现象等优势。由于它的药效强，作用方便毒副 作用小，逐渐代替其它仅能口服的穿心莲制剂成为目前临床上最常用的穿心莲药 物品种。特别是它在抗病毒、清热消炎疗效显著，目前已成为下场市场上清热注 射用药的主要品种之一。在生产过程中有效地避免了生成NAS双钾盐和出现NAS 成盐不完全的情况，解决YNAS由此因素造成的心脏负荷过大和产品溶解度不好 等问题，因此比穿琥宁稳定性好，使用方便，副作用小，无过敏反应与耐药现象， 对抗生素国民的患者可优先考虑。

二、国内生产情况分析：

目前国内生产炎琥宁原料药厂有批文的共51家，制剂企业共有56家，制剂 批准文号共123个。到2017年7月共有15家企业炎琥宁原料药厂过GMP证，但 正在生产的只有极少数个别企业，多数企业基本停产，他们争取新标准出台前处 理完以

前的炎琥宁存货， 2016年7月国家局出台新的炎琥宁标准讨论稿，将该 原料药标准大幅度提高致使国内绝大多数企业达不到该标准或成本上升较大。特 别是2014年6月炎琥宁注射液、炎琥宁氯化钠注射液、穿琥宁注射液全国统一 的新标准出台后，做炎琥宁注射液系列全部停产，原因主要是炎琥宁原料药质量 无法满足制剂新标准要求，在有效期内有关物质上升超标而不合格（目前仍有企 业在进行液体制剂研究寻找较好炎琥宁原料）。而冻干粉针标准目前还未统一正 式标准。目前市场能供应较好原料的企业非常少，其它企业或停产或按老标准少 量生产。目前炎琥宁制剂出现许多不良反应，主要在于原料药质量存在很大问题， 引起原因主要是原料药中有关物质等指标。因此制剂企业要求供应商提供的有关 物质越低越好，同时价格差距在1600-3000元/1Kg之间。由于合成的原因，各原 料厂技术水平不一样，有关物质指标高低不平，而目前国内90%以上的原料企业 还无法解决这个技术问题。致使全国有51家的原料批文，过了新GMP的有15家， 而实际生产的只有几家。且这几家也无法生产高质量的炎琥宁。

三、炎琥宁目前生产经营上的困境：

分析了大多数炎琥宁原料生产企业情况及历史文献，该品种生产合成路线

技术不太成熟，生产出来的产品有关物质较高不良反应较严重且收率较低，生产

成本较高，而无法满足市场对质量和价格方面的需求，各企业产品质量指标大概

情况如下：

生产企业

含量％

国家新标准 98.0以上

有关物质

总杂％

2.0

有关物质

单杂％

1.0

钠钾离子

比

0.9-1.1

溶液颜色

PH范围

水分％

3.5以下 小于2号色 6.0-7.5

A企业

B企业

C企业

D企业

E企业

F企业

小于98%

98%左右

98%以上

小于98%

98%以上

小于98%

1.0左右

0.8左右

0.6左右

1.0左右

0.3以内

0.8左右

0.5左右

0.4左右

0.3左右

0.5左右

0.15左右

0.3左右

合格

不合格

不合格

合格

合格

2-6号色

2-3号色

2-3号色

1-2号色

2-3号色

6.0-6.7

6.0-6.7

6.0-6.7

6.0-6.7

6.4-6.9

6.4-6.9

3.0-4.0

3.0-3.5

2.5-3.5

3.0-4.0

2.5-3.5

2.5-3.5

不合格0.4 2号色

我们的工艺

98%以上 0.3以内 0.15左右 合格 1-2号色 6.4-7.0 2.5-3.5

四、开发炎琥宁优势：

1、技术优势：谁如果能够很好解决有关物质（质量问题）和收率（收益问题），

谁就会炎琥宁市场具有发言权。而目前我们在炎琥宁生产技术方面，成功解决了 以上两大难题：一方面穿心莲内酯转换成炎琥宁收率可达到国内较高水平；另一 方面有关物质总杂可降到目前国内最低水平。

炎琥宁标准情况：国内炎琥宁注册各标准要求完全不一。针对该情况，国家 药典委员会分别于2014年6月对炎琥宁注射液、炎琥宁氯化钠注射液标准进行 了统一并执行。2016年7月同时对注射用炎琥宁标准和炎琥宁原料药标准进行了 统一，向各企业发出了征求意见稿，该标准即将执行。由于新标准比之前的任何 企业标准都严格，因此能正常生产的企业目前很少。新老标准最大的区别体现在 以下几个质量指标：（附炎琥宁新标准征求意见稿和多数企业使用的老标准）

质量指标

含量%

有关物质

PH

溶液颜色

钠钾离子比

干燥失重

老标准

94.0%以上

方法不统一

6.0-8.0

不得过6号色标

没作要求

烘干法不得过4.0%

新标准

98.0-102.0%

梯度洗脱，总杂不过2.0%，单杂不过1.0%

6.0-7.5

不得过2号色标

0.9-1.1

费休氏法不得过3.0%

2、工艺优势。我们采用的是一步成盐合成炎琥宁工艺

炎琥宁合成工艺路线如下两种路线：穿琥宁合成路线；炎琥宁一步成盐路线。 目前拥有成熟的一步成盐合成炎琥宁技术的原料厂家全国只有两三家，而其它原 料厂基本上用的穿琥宁路线合成。

穿琥宁合成路线大概如下：先由半脂与钾盐合成穿琥宁，再由穿琥宁加钠盐 合成炎琥宁。其特点是钠盐不是直接与钾盐同时加入。特征是：从检测指标看， 成品炎琥宁原料颜色较白。从生产和临床使用来看缺点是:PH值不稳定很不好控， 制剂

生产厂家要加相应的辅料调配PH值达到其工艺规定的范围，会出现刚把PH 值调到符合要求范围后静置一会儿又发生变化的情况；对炎琥检验方面也很难控 制，取不同原料桶样PH值有不一样结果；在针剂配液过程中会观察到液面冒出 大量气泡；这种冻干粉针成品在上市后经过一定时间后会出现有关物质增高现象， 不良反应发生机率增大。

炎琥宁直接成盐路线如下：半脂直接与钾盐、钠盐混合溶液合成炎琥宁。该 工艺难度较高，控制指标较严，技术含量非常高。特征是成品炎琥宁原料颜色白 略微黄。PH值较稳定，制剂企业配制过程中的PH值容易控制。调PH值时加酸 碱剂较少甚至不加就能达到制剂的要求。配制过程中无大量气泡产生。成品上市 后有关物质稳定性较好，不良反应发生概率较低。

工艺比较：都是通过穿心莲内脂脱水合成脱水穿心莲内脂二琥珀酸半脂，最 后合成为炎琥宁。在半脂合成炎琥宁过程中，第一种穿琥宁路线，半脂羟基脂化 与碳酸氢钾生成单钾盐，该步需要经过晶析、干燥等处理，干品再经稀乙醇溶解 后而与碳酸氢钠溶液合成。在该步合成中，钠盐量不易控制，过量的碳酸氢钠加 入，使穿琥宁溶解固化出来，从而会造成成品中有过量的钠盐，PH变化较大，生 产很不好控制。生产出来的炎琥宁有关物质较高，由于存在过量的钠盐使原料发 生水解，从而影响了贮存效期，随着贮藏时间越长，有关物质会急速成倍上升。 在冻干粉针贮存中也是同样道理。该路线不良反应现象较多。第二种半脂羟基脂 化与碳酸氢钾、碳酸氢钠按一定的比例直接合成炎琥宁，少了重复的干燥、再溶 解、升温等过程（减少了杂质生成的机会）。且因钾钠盐的配比已固定，所以在 贮存过程和生产出的制剂比较稳定，有关物质比穿琥宁合成路线低。同时在制剂 配制过程中，加入缓冲盐液少得多，引入的杂质也少得多。药品安全性相对而言 较好。同时大量节约了无水乙醇用量，减少了劳动强度和能耗。

3、需求优势：因为炎琥宁质量得以保证（有关物质降低到全国最低水平0.3%

以下，其它质量指标能调控到不同客户需要和达到客户质量标准），市场销售问

题就能迎刃而解，同时因收率的提高销售单价也可降低与其它原料企业竞争。根

据炎琥宁功效，炎琥宁注射剂可成为今后解决抗生素耐药性问题，将成为消费趋

势。

五、结论

公司如果有炎琥宁品种闲置未生产，随时面临每5年的较高再注册费，该品 种批文也面临国家政策变化引起的风险，生产检验设备利用率不高，人员工作量 不饱和，未充分发挥资源开发和共享。如有合作请加联系QQ451467317

附件 炎琥宁成品达到的质量指标如下：

【性状】本品为微黄色粉末；无臭，味苦,有引湿性。本品在水中易溶，在乙

醇或甲醇中微溶，在丙酮或乙醚中不溶。

【鉴别】

（1）取本品约2mg,加稀乙醇1ml,溶解后，加3, 5-二硝基苯甲酸乙醇溶液（1.5 -100）和氢氧化钠溶液（0.8-100）各2滴，混匀，即显紫红色。

（2）照分光光度法（中国药典2010年版二部附录W A）测定，在251nm的波 长处有最大吸收。

（3）本品的水溶液显钠盐和钾盐的鉴别反应。（中国药典2010年版二部附录田）。

【检查】

酸碱度 取本品0.15g,加水15ml,溶解后，依法检查（中国药典2010年

版二部附录W H）, pH值应为6.6〜7.4。（国家标准：6.0〜8.0）

溶液的澄清度与颜色 取本品0.1g,加水10ml溶解后，溶液应澄清无色； 如显色与黄色或黄绿色2号标准比色液（中国药典2010年版二部附录IX A）比 较,不得更深。（国家标准：如显色与黄色或黄绿色6号标准比色液（中国药典 2010年版二部附录X A）比较，不得更深）

有关物质 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充 剂，以甲醇-0.05%磷酸二氢钾溶液（用磷酸调pH值为2.5±0.05） （7:3）为流动 相。检测波长为251nm。理论板数按脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯峰计算不低于3000。

取样品适量，加流动相制成每1ml中约含炎琥宁0.5mg的溶液，作为供试品 溶液。精密量取供试品溶液1.0ml置100ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，作 为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20用，注入液相色谱仪， 调节仪器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为记录仪满量程的10%〜20%,再精 密量取上述两种溶液各20M,分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留 时间的3倍以上，供试品溶液的色谱图中各杂质峰面积的总和不得大于对照溶液 的主峰峰面积

的0.8倍（0.8%），单个杂质面积不得大于对照溶液的主峰峰面积 的0.3倍（0.3%）（国家标准：供试品溶液的色谱图中各杂质峰面积的总和不得 大于对照溶液的主峰峰面积的2.0%，单个杂质面积不得大于对照溶液的主峰峰面 积的1.0%）

干燥失重 取本品，以五氧化二磷为干燥剂，在 60℃减压干燥至恒重，减 失重量不得过3.0% （中国药典2010年版二部附录加L）。（国家标准：减失重量 不得过4.0%）

重金属 取本品，1.08置坩埚中,精密称定,缓缓炽灼至完全炭化,放冷至室 温;加硫酸0.5〜1ml使湿润，低温加热至硫酸蒸气除尽后,加硝酸0.5ml,蒸干,至 氧化氮蒸气除尽后，放冷，在500〜600℃炽灼使完全灰化，放冷，加盐酸2ml,置水 浴上蒸干后加水15ml,滴加氨试液至对酚酞指示液显中性，再加醋酸盐缓冲液（ PH3.5）2ml,微热溶解后,移置纳氏比色管中,加水稀释成25ml,依法检查（中国药 典2010年版二部附录而H第一法），含重金属不得过百万分之十.

【含量测定】按高效液相色谱法检测。

色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇 -0.05%磷酸二氢钾溶液（用磷酸调pH值为2.5±0.05）（7:3）为流动相。检测波 长为251nm。理论板数按脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯峰计算不低于3000。

测定法取本品28mg,精密称定，置100ml量瓶中，加流动相适量溶解并稀 释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另精密称取以五氧化二磷为干燥剂在60℃减 压干燥至恒重的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯对照品适量，同法制成每 1ml 中含 0.25mg的溶液，摇匀，作为对照品溶液。分别取供试品溶液与对照品溶液各20ul, 注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算求得供试品中脱水穿心莲 内酯琥珀酸半酯的含量与1.1128相乘，即得供试品中含C28H34KNaOi0的含量。

含量按干燥品计算，含C28H34KNaOi0不得少于96.0%（国家标准：含量按干燥

品计算，含C28H34KNaO10不得少于94.0%）

【贮藏条件】密闭,在阴凉干燥处保存。