色氨酸2,3-双加氧酶调控炎症免疫反应在疾病中的作用

色氨酸２，３双加氧酶调控炎症

免疫反应在疾病中的作用



李素素　常　艳

△

　魏　伟

△

（安徽医科大学临床药理研究所，抗炎免疫药物教育部重点实验室，

抗炎免疫药物安徽省协同创新中心，合肥２３００３２）

摘要　犬尿氨酸代谢通路（ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅｐａｔｈｗａｙ，ＫＰ）是色氨酸代谢的主要途径，参与机体多个病理

生理过程。色氨酸２，３双加氧酶（ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ２，３ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ，ＴＤＯ２）是ＫＰ的初始限速酶之一，能

够催化色氨酸（ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ，Ｔｒｐ）使其转化为犬尿氨酸（ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅ，Ｋｙｎ）及下游代谢产物。多项研

究表明，ＴＤＯ２介导的ＫＰ代谢异常参与的炎症免疫反应调控在炎症免疫相关性疾病、肿瘤、中枢神

经系统疾病中发挥重要作用。本文综述了ＴＤＯ２在炎症免疫调控中的作用及其介导的ＫＰ紊乱参

与多种疾病病理机制的研究进展和药物研究现状。

关键词　色氨酸２，３双加氧酶；炎症；免疫；色氨酸；犬尿氨酸

中图分类号　Ｒ３３２；Ｒ３４１；Ｒ３４５；Ｒ３６４；Ｒ３９２；Ｒ９７７；Ｒ５９

ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ，Ｔｒｐ）是机体的必需氨基酸　　色氨酸（

之一，主要参与能量代谢、蛋白质合成和产生活性代

谢产物，介导多种生理功能。Ｔｒｐ主要有两条代谢

途径：犬尿氨酸（ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅ，Ｋｙｎ）和５羟色胺（５

，５ＨＴ）途径，其中９５％Ｔｒｐ通过ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔｐａｍｉｎｅ

Ｋｙｎ途径代谢，称为犬尿氨酸代谢通路（ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅ

［１］

ｐａｔｈｗａｙ，ＫＰ）。Ｔｒｐ在吲哚胺２，３双加氧酶１

３％，其酶解效率明显低于ＩＤＯ１。ＴＤＯ２同源性为４

是ＫＰ途径的另外一个重要限速酶，Ｔｒｐ是ＴＤＯ２的

唯一催化底物。Ｓａｌｔｅｒ等（１９９５）最初对ＴＤＯ２的研

究是关于ＴＤＯ２抑制剂在治疗抑郁症中的作用，直

０１１年，Ｐｉｌｏｔｔｅ等在Ｎａｔｕｒｅ发表的一篇文章首次到２

报道ＴＤＯ２在神经胶质瘤高表达，且可通过免疫逃

逸促进肿瘤生长。近年来，研究表明ＴＤＯ２与机体

免疫稳态平衡密切相关，本文综述了ＴＤＯ２介导炎

症免疫调控及其在疾病病理机制中的作用和ＴＤＯ２

靶向药物的研究进展。

一、ＴＤＯ２与炎症免疫反应

（一）ＴＤＯ２的结构和生理功能　２０世纪３０年

代，Ｋｏｔａｋｅ等人在大鼠肝脏中首次发现ＴＤＯ２。人

类ＴＤＯ２由４号染色体上的ＴＤＯ基因编码，由４０６

个氨基酸组成。小鼠ＴＤＯ编码基因位于第３号染

４］

色体，大鼠则位于第２号染色体

［

。研究表明，小鼠

（ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ２，３ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ１，ＩＤＯ１）、色氨酸２，

３双加氧酶２（ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ２，３ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ２，ＴＤＯ２）

和吲哚胺２，３双加氧酶２（ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ２，３ｄｉｏｘｙｇｅ

ｎａｓｅ２，ＩＤＯ２）三个限速酶的催化下生成重要中间

代谢产物Ｋｙｎ和一系列下游代谢产物，包括３羟基

犬尿氨酸（３Ｈｙｄｒｏｘｙｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅ，３ＨＫ）、３羟邻氨苯

甲酸（３ｈｙｄｒｏｘｙａｎｔｈｒａｎｉｌｉｃａｃｉｄ，３ＨＡＡ）、犬尿喹啉

酸（ｋｙｎｙｒｅｎｉｃａｃｉｄ，ＫＹＮＡ）、邻氨基苯甲酸（ａｎｔｈｒａ

ｎｉｌｉｃａｃｉｄ，ＡＡ）等。Ｋｙｎ及其它ＫＰ中间代谢物在维

２］

持机体免疫稳态的平衡中发挥重要作用

［

。

和大鼠肝细胞质中ＴＤＯ２的表达量分别为人的９．６

５］

倍和５．０倍

［

。Ｄａｖｉｄ等（１９９５）通过测序证明大鼠

ＩＤＯ１、ＩＤＯ２和ＴＤＯ２是催化Ｔｒｐ产生Ｋｙｎ的重

ＤＯ１、ＩＤＯ２和ＴＤＯ２虽然具有同源性，要限速酶。Ｉ

但它们的组织分布、生理作用等并不相同。Ｆｕｒｕｚａ

ｗａ等（２０１１）发现ＩＤＯ１在树突状细胞（ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ

，ＤＣｓ）、巨噬细胞和成纤维细胞以及神经元等ｃｅｌｌｓ

细胞都有表达。在炎症或感染过程中表达显著增

加，如

γ

干扰素、脂多糖、细胞因子如肿瘤坏死因

３］

１等均可诱导其表达

［

。ＩＤＯ１能够子、白细胞介素

ＤＯ２序列同源性为８８％。Ａｌｌｅｇｒｉ等与人的Ｔ

（２００３）报道小鼠与大鼠ＴＤＯ２有明显的氨基酸同源

性，分子量也相似。ＴＤＯ２在小鼠，大鼠和人中功能

相同。ＴＤＯ２的调控区包括两个糖皮质激素反应元

件。ＴＤＯ２的结构为同源四聚体，其四个单体两两



介导免疫调节和免疫耐受，参与肿瘤免疫逃逸和炎

症免疫相关疾病的病理机制。ＩＤＯ２与ＩＤＯ１氨基酸

△

国家自然科学基金面上项目（８１５７３４４３；８１６７３４４４；

８１９７３３３２）；安徽省自然科学杰出青年基金（１７０８０８Ｊ１０）；

２０１６年高校优秀青年人才支持计划重点项目

（ｇｘｙｑＺＤ２０１６０４３）资助课题

通讯作者　ｙｙｃｈａｎｇ＠ａｈｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ；ｗｗｅｉ＠ａｈｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ

垂直，晶体结构有１５个螺旋，包含Ｎ末端、大结构

域和小结构域，大结构域为其活性部位。Ｗａｔａｎａｂｅ

等（１９８０）发现ＴＤＯ２主要在肝脏中表达，在正常生

０％的Ｔｒｐ由肝脏中ＴＤＯ２降解，维持理条件下，约９

ｒｐ水平的稳定。ＴＤＯ２可由糖皮质激素和血液中Ｔ

Ｔｒｐ诱导，前列腺素Ｅ２（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎＥ２，ＰＧＥ２）等

６］

炎症介质也可上调ＴＤＯ２的表达

［

。在ＴＤＯ２基因

以脱髓鞘病变为主要特点的中枢神经系统自身免疫

ｏｂｉａｓ等（２０１６）发现实验性自身免疫性脑脊髓病。Ｔ

炎（ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ，ＥＡＥ）

ＤＯ２表达与活性增加。ＴＤＯ２ＫＯＥＡＥ小鼠肝脏中Ｔ

小鼠主要表现为脊髓神经元的保护作用，但对抗原

特异的Ｔ细胞反应没有作用。提示ＴＤＯ２可能成为

ＭＳ等神经退行性疾病潜在的治疗靶点。ＫＰ通路的

慢性激活在ＭＳ发病机制中起着关键作用，ＴＤＯ２介

导的ＫＰ异常与ＭＳ的确切关系尚需进一步深入研

８］

究

［

。肺炎球菌脑膜炎（ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃａｌｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ，

敲除（ＴＤＯ２ｋｎｏｃｋｏｕｔ，ＴＤＯ２ＫＯ）小鼠模型中发现

７５％的Ｔｒｐ由肝内ＴＤＯ２代谢。与对照组相比，

ＴＤＯ２ＫＯ小鼠发育和体重增长正常，肝脏形态差异

小，精神行为轻微障碍，ＴＤＯ２ＫＯ小鼠血浆Ｔｒｐ浓

度为野生型小鼠的９．３倍

［７］

。

（二）ＴＤＯ２及其相关代谢物介导的炎症免疫调

控作用　ＴＤＯ２可直接或间接的发挥抑菌和免疫调

节作用。Ｓｃｈｍｉｄｔ等（２００９）构建了ＨｅＬａＴＤＯ２细

胞。研究发现，经四环素刺激后，ＨｅＬａＴＤＯ２细胞

能够抑制弓形虫、金黄色葡萄球菌和单纯疱疹病毒

的生长。作为对照，用等量的四环素刺激未转染

ＴＤＯ２的ＨｅＬａ细胞，发现其不影响微生物的生长。

补充Ｔｒｐ会阻断这种抗菌作用，证明ＴＤＯ２具有抗

寄生虫、抗菌和抗病毒作用。用四环素预处理的

ＨｅＬａＴＤＯ２细胞与Ｔ细胞共培养，发现Ｔ细胞增殖

减少，补充Ｔｒｐ可使Ｔ细胞增殖恢复正常。而且发

现ＨｅＬａＴＤＯ２细胞上清能够抑制抗原驱动的Ｔ细

胞增殖，因此认为ＴＤＯ２具有免疫调控作用。

Ｂｅｓｓｅｄｅ等（２０１４）在Ｎａｔｕｒｅ上报道，与Ｃ５７ＢＬ／６野

生型小鼠相比，ＴＤＯ２ＫＯ小鼠对内毒素诱导的休克

敏感性增加；同时发现，ＴＤＯ２抑制剂６８０Ｃ９１可以

增加野生型小鼠对内毒素诱导的休克敏感性，提示

ＴＤＯ２介导的Ｔｒｐ降解参与了机体的炎症反应。

Ｋｙｎ是ＫＰ重要的代谢物之一。Ｋｙｎ与芳香烃

受体（ａｒｙｌｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＡｈＲ）结合可以促进

ＣＤ４

＋

Ｔ细胞分化，产生调节性Ｔ细胞（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴ

ｃｅｌｌ，Ｔｒｅｇ），发挥免疫抑制作用。Ｚａｈｅｒ等（２０１１）总

结发现ＫＹＮＡ作为免疫调节剂，可能与某些炎症细

胞因子如ＩＬ２３和ＩＬ１７驱动的免疫性疾病有关系。

３ＨＫ能够减弱大鼠血管球性肾炎，降低脾脏Ｔ细胞

增殖。３ＨＡＡ能促进Ｔｒｅｇ细胞的分化，导致免疫抑

制细胞的增殖和免疫细胞的凋亡。Ｃａｎｔｏ等（２０１５）

发现ＮＡＤ

＋

可以调节Ｔ细胞免疫，而且ＮＡＤ

＋

动态

平衡还与延长寿命、增加对传染病和炎症疾病的抵

抗力有关。

二、ＴＤＯ２与炎症免疫相关性疾病

多发性硬化症（ｍｕｌｔｉｐｌｅｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＭＳ）是一种

ＰＭ）是急性炎症感染性疾病。Ｌａｙ等假设敲除

ＴＤＯ２对ＰＭ小鼠有益，研究了ＴＤＯ２在ＰＭ发病机

制中的作用。发现与对照组相比，ＴＤＯ２

－／－

ＰＭ小鼠

的行为参数（学习与记忆、光刺激反应等）没有明显

差异，说明ＴＤＯ２缺失不是引起ＰＭ小鼠行为改变

的因素。同时发现，ＴＤＯ２

－／－

ＰＭ小鼠中Ｔｒｐ显著升

高，提示ＴＤＯ２

－／－

ＰＭ小鼠的高Ｔｒｐ水平可能抵消了

ＴＤＯ２缺失产生的有益影响

［９］

。慢性鼻窦炎伴鼻息

肉（ｃｈｒｏｎｉｃｒｈｉｎｏｓｉｎｕｓｉｔｉｓｗｉｔｈｎａｓａｌｐｏｌｙｐｓ，ＣＲＳｗＮＰ）

是一种炎症性鼻窦疾病，肥大细胞和ＤＣｓ等多种免

疫细胞参与该病的发展。结果发现ＣＲＳｗＮＰ患者体

内ＴＤＯ２和Ｋｙｎ水平升高，ＡｈＲ靶基因ｃｙｐ１ａ１和

ｃｙｐ１ｂ１主要表达于ＣＲＳｗＮＰ的肥大细胞。利用骨

髓来源的肥大细胞进一步发现，Ｋｙｎ激活ＡｈＲ信

号，并诱导肥大细胞分化，提示ＴＤＯ２介导的ＫＰ通

路在ＣＲＳｗＮＰ中可能发挥重要作用

［１０］

。

Ｚｈｏｎｇ等

［１１］

研究了ＩＤＯ１对ＣＣｌ４诱导的肝纤

维化小鼠作用的时候，发现该模型小鼠肝脏中

ＴＤＯ２表达明显增加。进一步发现ＴＤＯ２表达增加

可以减弱ＣＣｌ４诱导的肝纤维化，作用可能与肝脏

ＴＤＯ２表达增加抑制Ｔｈ１７细胞的增殖有关，Ｔｒｐ消

耗可以减少受损肝脏的ＣＤ８

＋

Ｔ细胞比例。

三、ＴＤＯ２在肿瘤中的炎症免疫调控作用

肿瘤的进展不仅与肿瘤本身有关，还与全身炎

症免疫反应密切相关。多项研究表明，ＫＰ异常参与

了肿瘤的疾病过程。ＴＤＯ２在神经胶质瘤、乳腺癌、

前列腺癌和肺癌等多种肿瘤中均有高表达，且与患

者预后有密切关系

［１２］

。表达ＴＤＯ２的肿瘤有较低

程度的Ｔ细胞浸润，使肿瘤细胞能够逃避免疫反

应。Ｐｉｌｏｔｔｅ等（２０１１）研究显示，肿瘤细胞中ＴＤＯ２

的上调可直接促进肿瘤细胞的生长和转移。同时发

现，ＴＤＯ２通过消耗免疫细胞增殖所需的Ｔｒｐ储备以

及产生大量Ｋｙｎ，介导肿瘤的免疫逃逸。ＴＤＯ２抑制

剂ＬＭ１０可促进肥大细胞瘤小鼠的免疫反应，抑制

肿瘤生长，提示ＴＤＯ２有望成为肿瘤疾病免疫治疗

１３］

的新靶点

［

。

ＩＬ１０表达有关。６８０Ｃ９１还能增加Ｔｈ１细胞因子

ＩＦＮ降低Ｔｈ２细胞因子ＩＬ４、ＩＬ５和ＩＬ１０

γ

产生，

水平。体内研究表明，ＴＤＯ２抑制剂能显著改善ＤＣｓ

１７］

功能和Ｔ细胞反应

［

。以上结果提示，靶向ＴＤＯ２

（一）神经胶质瘤　神经胶质瘤的免疫微环境

ＤＯ２的人脑是一个复杂的神经免疫网络。高表达Ｔ

＋

Ｄ８Ｔ细胞胶质瘤组织中白细胞共同抗原阳性和Ｃ可调控肺癌的肿瘤免疫，减少肺癌转移。

（四）其他肿瘤　ＴＤＯ２过表达与食管鳞状细胞

癌的肿瘤分期、复发及ＣＤ４４肿瘤干细胞标记物有

关。Ｓｃｈｍｉｔｚ等（２００５）发现抑制ＴＤＯ２在食管鳞状

细胞癌细胞株ＴＥ１０和ＴＥ１１中的表达减少了细胞

球状集落的数量和大小以及细胞的增殖。Ｔｉｎａ等人

浸润减少。研究发现，ＴＤＯ２介导的Ｋｙｎ产生以旁

分泌和自分泌的方式发挥作用，抑制抗肿瘤免疫反

应，影响肿瘤细胞的生长、迁移和侵袭。ＴＤＯ２催化

Ｔｒｐ代谢产生的Ｋｙｎ抑制同种异体Ｔ细胞增殖反

应。通过细胞共培养发现，ＴＤＯ２基因沉默的Ｕ８７

胶质瘤细胞恢复Ｔ细胞增殖，Ｋｙｎ可逆转Ｕ８７对Ｔ

细胞增殖的作用。此外，Ｏｐｉｔｚ等（２０１１）将人外周血

单核细胞与Ｕ８７共培养，发现人外周血单个核细胞

对ＴＤＯ２基因敲除的胶质瘤细胞杀伤作用增强。在

神经胶质瘤细胞中，Ａｄａｍｓ等（２０１４）发现ＴＤＯ２（而

不是ＩＤＯ１和ＩＤＯ２）是降解Ｔｒｐ产生Ｋｙｎ的主要限

速酶。以上研究结果提示，ＴＤＯ２介导的ＫＰ异常在

神经胶质瘤中发挥重要作用。

（二）三阴性乳腺癌　三阴性乳腺癌（ｔｒｉｐｌｅｎｅｇ

ａｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ，ＴＮＢＣ）转移率较高，研究发现，

ＴＤＯ２的高表达与乳腺癌临床预后差有关。ＴＤＯ２

在ＴＮＢＣ细胞ＢＴ５４９中表达显著增加

［１４］

。研究发

现，通过细胞共培养，与对照组相比，用ＴＤＯ２抑制

剂６８０Ｃ９１处理的ＢＴ５４９细胞可以抑制ＣＤ８

＋

Ｔ细

胞的活化和功能。体内实验中，预处理ＴＤＯ２抑制

剂６８０Ｃ９１４８小时的ＭＤＡＭＢ２３１细胞（表达荧光

素酶）注入ＮＯＤ／ＳＣＩＤ小鼠尾静脉，并对其进行长

期发光监测，发现模型组小鼠的肺发光显著高于对

照组，提示接受６８０Ｃ９１处理的小鼠肺转移结节数

量显著减少。这些数据表明，抑制ＴＤＯ２可降低

ＴＮＢＣ的转移能力

［１５］

。体外进一步发现ＡｈＲ拮抗

剂ＣＨ２２３１９１抑制Ｋｙｎ刺激的ＢＴ５４９细胞对ＣＤ８

＋

Ｔ细胞的活化

［１６］

。结果提示，ＴＤＯ２ＫｙｎＡｈＲ信号

轴通过肿瘤的自分泌效应与潜在的免疫抑制旁分泌

作用相结合，参与ＴＮＢＣ的发展。

（三）肺癌　肺癌是我国最常见的癌症之一，发

病率和死亡率均较高。肺癌发生后，肺成纤维细胞

被激活，肺癌患者肺成纤维细胞中ＴＤＯ２表达上调，

提示ＴＤＯ２是癌旁组织中成纤维细胞降解Ｔｒｐ的主

要限速酶。Ｓｕｚｕｋｉ等（２０１０）通过细胞共培养发现，

肺癌相关成纤维细胞（ＬＣＡＦ）影响ＤＣｓ的分化及功

能。靶向抑制ＴＤＯ２可显著降低小鼠的肺癌进展

率，恢复抗肿瘤免疫功能。６８０Ｃ９１可提高ＤＣｓ的免

疫反应，其作用与其增加ＤＣｓ中ＩＬ１２表达和降低

用微阵列技术观察了ＴＤＯ２在基底细胞癌中的表

达，确定了基底细胞癌中ＴＤＯ２表达的上调

［１８］

。另

外，ＴＤＯ２蛋白的高表达与结直肠癌临床特征密切

相关

［１９］

。已证实尤文肉瘤细胞Ａ６７３的Ｋｙｎ水平受

ＴＤＯ２的调节，ＴＤＯ２在尤文肉瘤细胞中对Ｔｒｐ的摄

取起着重要作用

［２０］

。

四、ＴＤＯ２与中枢神经系统疾病

ＴＤＯ２在脑部神经元中表达，ＴＤＯ２介导的ＫＰ

影响神经元的功能，与神经组织生理功能密切相关。

ＴＤＯ２在中枢神经系统疾病中发挥重要作用，如阿

尔茨海默症（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）、帕金森症

（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ＇ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＰＤ）和亨廷顿病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ＇ｓ

ｄｉｓｅａｓｅ，ＨＤ）。研究发现在果蝇疾病模型中，沉默

ＴＤＯ２基因抑制ＫＰ代谢产物可以缓解这些疾病，还

发现ＴＤＯ２抑制剂可以逆转疾病表型，表明ＫＰ途径

在神经退行性疾病治疗中的重要性

［２１］

。

（一）阿尔茨海默病　ＡＤ是一种神经退行性炎

症性疾病，以认知能力逐渐丧失为特征。Ｐｅｌｌｉｃａｎｏ

等（２０１０）发现ＡＤ患者外周血单个核细胞可释放促

炎细胞因子，如ＩＬ１

β

、ＩＬ６、ＴＮＦ和ＩＦＮ

γ

。生理情

况下，ＴＤＯ２主要在人和小鼠的神经元细胞和大脑

星形胶质细胞中表达。ＡＤ患者血清的Ｋｙｎ／Ｔｒｐ比

例升高。在ＡＤ患者和ＡＤ小鼠大脑中ＴＤＯ２表达

增加，提示ＴＤＯ２的激活可能参与神经原纤维缠结

和老年斑的形成

［２２］

。ＴＤＯ２的高表达会导致Ｔｒｐ代

谢产物的过度产生，参与ＡＤ的神经退行性进程。

Ｒａｈｍａｎ等（２０１１）发现，ＴＤＯ２介导ＫＰ异常通过增

加ＱＵＩＮ在大脑中的积累，参与ＡＤ的病理过程。

（二）抑郁症　５ＨＴ是一种单胺类神经递质。

慢性应激和感染可以将更多的Ｔｒｐ向ＫＰ途径分流，

从而降低５ＨＴ的合成，而５ＨＴ的减少与抑郁症发

生密切相关

［２３］

。ＫＰ代谢物通过对大脑谷氨酸受体

产生影响，将炎症和抑郁症联系起来

［２４］

。Ｇｉｂｎｅｙ等

（２０１４）使用成年雄性ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙ大鼠，通过糖

皮质激素诱导ＴＤＯ２来研究ＴＤＯ２与抑郁症之间的

关系。对应激状态下的大鼠进行游泳实验，发现抑

郁相关行为指数增加，而且肝和大脑皮质ＴＤＯ２表

ＤＯ２的表达与抑郁程达增加，说明肝脏和大脑中Ｔ

ＤＯ２抑制剂别嘌度呈正相关。与对照组相比，用Ｔ

呤醇给药后大鼠抑郁症状缓解。

（三）精神分裂症　Ｃｈｒｉｓｔｉｎｅ等发现精神分裂症

患者脑组织ＴＤＯ２ｍＲＮＡ表达是正常组的１．６倍，而

ＩＤＯ１的表达无明显差异。ＴＤＯ２在星形胶质细胞、

神经元和血管中高表达。Ｓｃｈｗａｒｃｚ等（２００１）研究表

ａｎｔｏｕｒｉｓ等（２０１４）研究发现黄酮类化合物好。Ｐ

ＮＳＣ３６３９８是ＴＤＯ２的有效选择性抑制剂。２０１５

年，Ｗｕ等人根据研发的Ｃｏｍｐｏｕｎｄ１，通过结构虚拟

１苄基１Ｈ萘酚［２，３ｄ］［１，２，３］三唑筛选，确定Ｎ

，９二酮为新型ＴＤＯ２抑制剂。２０１８年，通过基因４

工程化合物库的高通量筛选鉴定了一些相关的氨基

２６］

异恶唑作为ＴＤＯ２的抑制剂

［

。也有报道色胺酮

２７］

及其衍生物对ＴＤＯ２具有抑制作用

［

。２０１９年，

ＴＤＯ２／ＩＤＯ１双重抑制剂如ＲＧ７００９９和ＩＯＭＤ已用

于临床前研究阶段，Ｌｉｎｇ等人通过酶活性检测和体

明精神分裂症患者脑后前额叶皮质ＫＹＮＡ含量增

加。ＫＹＮＡ是Ｎ甲基Ｄ天冬氨酸受体的内源性拮

抗剂，它可能参与精神分裂症的发展，而ＴＤＯ２可能

通过增加ＫＹＮＡ水平参与其病理过程。但ＴＤＯ２如

何参与精神分裂症的作用和机制，还需进一步探讨。

（四）其他中枢神经系统疾病　Ｌｉｉｍａｔａｉｎｅｎ等

（２０１１）发现ＴＤＯ２在ＨＤ、ＰＤ、癫痫和自闭症中

ＴＤＯ２表达上调，Ｔｒｐ代谢异常。ＴＤＯ２基因的一些

内含子和外显子变异导致与精神疾病相关的多态

性，如Ｔｏｕｒｅｔｔｅ综合征和自闭症。在ＨＤ中，３ＨＫ和

ＱＵＩＮ在发病早期增加，神经炎症可诱导ＴＤＯ２活性

增加，提示ＴＤＯ２介导的Ｔｒｐ代谢紊乱在ＨＤ的发病

机制中可能起重要作用。ＰＤ患者ＴＤＯ２活性上调，

血清和脑脊液中的Ｋｙｎ／Ｔｒｐ比值高于对照组，研究

表明，在蠕虫中抑制ＴＤＯ２可以抑制该蛋白的毒性，

从而产生神经保护作用

［２５］

。

五、ＴＤＯ２抑制剂的应用及其研究进展

近几年Ｎａｔｕｒｅ和ＰＮＡＳ等多篇文章报道了

ＴＤＯ２对肿瘤细胞的直接作用，以及介导Ｔ细胞免

疫逃逸间接促进肿瘤生长，ＴＤＯ２得到了越来越多

的关注。因此，目前主要集中于ＴＤＯ２抑制剂的研

究。Ｂａｄａｗｙ等（１９７３）发现别嘌呤醇可以抑制

ＴＤＯ２，但可导致肝肾功能异常。Ｅｇｕｃｈｉ等（１９８４）发

现吲哚类化合物，例如吲哚３乙酰胺，吲哚３乙腈

和吲哚３丙烯酸对小鼠和大鼠肝脏ＴＤＯ２活性具有

显著抑制作用。Ｓａｌｔｅｒ等（１９９５）研究发现６８０Ｃ９１

和７０９Ｗ９２都能有效地抑制ＴＤＯ２的活性，６８０Ｃ９１

是公认的体外抑制剂，但是溶解度差，生物利用度

低。Ａｕｓｔｉｎ等（２０１１）发现，由６８０Ｃ９１结构改造得到

ＬＭ１０，ＬＭ１０具有高选择性、生物利用度更好，而且

长时间给药没有明显的肝脏和其他毒副作用，同时

显示出有效的抗肿瘤活性。Ｌａｒｒｉｅｕ等（２０１１）研究

发现３（２（吡啶基）乙烯）吲哚类化合物，对ＴＤＯ２

具有较高的抑制作用，选择性高，口服生物利用度

外实验等证明了４，６Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ１ＨＩｎｄａｚｏｌｅｓ是潜

在的ＴＤＯ２／ＩＤＯ１双重抑制剂

［２８］

。目前，一些新型

ＴＤＯ２抑制剂，如苯基咪唑类似物及其稠环衍生物

等也正处于研发中

［２９］

。

　　　　图１　ＴＤＯ２及其下游代谢产物介导的炎症免疫反应

在疾病中的作用

Ｔｒｐ，Ｇｌｕ和ＰＧＥ２刺激可诱导ＴＤＯ２表达。在炎症免疫相关性疾

病、肿瘤和中枢神经系统疾病中，一方面，ＴＤＯ２介导产生的ＫＰ

中间代谢物直接参与疾病的发生发展；另一方面，ＴＤＯ２通过调

控免疫细胞的功能活化，介导炎症免疫反应，间接参与疾病的病

理机制

六、展望

综上所述，ＴＤＯ２介导的ＫＰ异常导致机体免疫

稳态失衡，与炎症免疫相关疾病、肿瘤和中枢神经精

神系统疾病等密切相关（图１），但ＴＤＯ２如何调控

机体的炎症免疫反应参与疾病的发生发展，分子机

制如何，还需要进一步阐明。随着ＴＤＯ２选择性抑

制剂的出现及ＴＤＯ２ＫＯ小鼠模型的应用，ＴＤＯ２的

生物学特性及其介导炎症免疫调控的作用会得到更

多的诠释。因此，进一步探讨ＴＤＯ２的炎症免疫调

控作用，阐述由ＴＤＯ２介导的ＫＰ调控炎症免疫反应

在疾病中的作用，对发现疾病新的病理机制具有重

要意义，而ＴＤＯ２抑制剂也有望成为新的炎症免疫

２，３０］

反应软调节药物

［

。

参考文献

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１５　Ｄ＇ａｍａｔｏＮＣ，ＲｏｇｅｒｓＴＪ，ＧｏｒｄｏｎＭＡ，ｅｔａｌ．ＡＴＤＯ２ＡｈＲ

ｓｉｇｎａｌｉｎｇａｘｉｓｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓａｎｏｉｋｉｓｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓｉｎ

ｔｒｉｐｌｅｎｅｇａｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２０１５，７５



４６５１～４６６４．

，ＢｒｕｎｏＴＣ，ＣｈｒｉｓｔｅｎｓｏｎＪＬ，ｅｔａｌ．ＡＲｏｌｅｆｏｒ１６　ＧｒｅｅｎｅＬＩ

ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ２，３ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅｉｎＣＤ８Ｔｃｅｌｌｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄ

ｅｖｉｄｅｎｃｅｏｆｔｒｙｐｔｏｐｈａｎｃａｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔ

，２０１９，１７３１～１３９．ｐｌａｓｍａ．ＭｏｌＣａｎｃｅｒＲｅｓ



１

１７　ＨｓｕＹＬ，ＨｕｎｇＪＹ，ＣｈｉａｎｇＳＹ，ｅｔａｌ．Ｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｄｅｒｉｖｅｄ

ｇａｌｅｃｔｉｎ１ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｃａｎｃｅｒａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｍｅｄｉａ

ｔｅｄｃａｎｃｅｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｉｍｍｕｎｅｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈ

ＴＤＯ２／ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅａｘｉｓ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１６，７



２７５８４～

湿关节炎的研究进展．药学学报，２０１９，５４



１５４７～１５５３．

３　ＢａｕｍｇａｒｔｎｅｒＲＦｏｒｔｅｚａＭＪ，ＫｅｔｅｌｈｕｔｈＤＦＪ．Ｔｈｅｉｎｔｅｒｐｌａｙｂｅ

ｔｗｅｅｎｃｙｔｏｋｉｎｅｓａｎｄｔｈｅＫｙｎｕｒｅｎｉｎｅｐａｔｈｗａｙｉｎｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ

ａｎｄａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ，２０１９，１２２



１４８～１５４．

４　ＢｏｒｏｓＦＡ，ＢｏｈａｒＺ，ＶｅｃｓｅｉＬ．Ｇｅｎｅｔｉｃａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓａｆｆｅｃｔｉｎｇ

ｔｈｅｇｅｎｅｓｅｎｃｏｄｉｎｇｔｈｅｅｎｚｙｍｅｓｏｆｔｈｅｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅｐａｔｈｗａｙ

ａｎｄｔｈｅｉｒａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｗｉｔｈｈｕｍａｎｄｉｓｅａｓｅｓ．ＭｕｔａｔＲｅｓ，

２０１８，７７６



３２～４５．

５　ＷａｎｇＪ，ＴａｋａｈａｓｈｉＲＨ，ＤｅＭｅｎｔＫ，ｅｔａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａ

ｍａｓｓｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙｂａｓｅｄｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ２，３ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅａｓｓａｙ

ｕｓｉｎｇｌｉｖｅｒｃｙｔｏｓｏｌｆｒｏｍｍｕｌｔｉｐｌｅｓｐｅｃｉｅｓ．ＡｎａｌＢｉｏｃｈｅｍ，

２０１８，５５６



８５～９０．

６　ＯｃｈｓＫ，ＯｔｔＭ，ＲａｕｓｃｈｅｎｂａｃｈＫＪ，ｅｔａｌ．Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ２，３

ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅｉｓｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎＥ２ｉｎｍａｌｉｇｎａｎｔ

ｇｌｉｏｍａｖｉａａｐｏｓｉｔｉｖｅｓｉｇｎａｌｉｎｇｌｏｏｐｉｎｖｏｌｖｉｎｇｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎＥ

ｒｅｃｅｐｔｏｒ４．ＪＮｅｕｒｏｃｈｅｍ，２０１６，１３６



１１４２～１１５４．

７　ＦｅｒｒｅｉｒａＰ，ＳｈｉｎＩ，ＳｏｓｏｖａＩ，ｅｔａｌ．Ｈｙｐｅｒｔｒｙｐｔｏｐｈａｎｅｍｉａ

ｄｕｅｔｏｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ２，３ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．ＭｏｌＧｅｎｅｔ

Ｍｅｔａｂ，２０１７，１２０



３１７～３２４．

８　ＪｏｉｓｔｅｎＮ，ＲａｄｅｍａｃｈｅｒＡ，ＢｌｏｃｈＷ，ｅｔａｌ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔ

ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｖｅａｅｒｏｂｉｃｅｘｅｒｃｉｓｅｐｒｏｇｒａｍｓｏｎ（ａｎｔｉ）ｉｎｆｌａｍ

ｍａｔｏｒｙｉｍｍｕｎｅｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，ｃｏｇｎｉｔｉｖｅａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｃａｐａｃｉｔｙ

ｉｎｐｅｒｓｏｎｓｗｉｔｈＭＳｓｔｕｄｙｐｒｏｔｏｃｏｌｏｆａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｏｎ

ｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ．ＢＭＣＮｅｕｒｏｌ，２０１９，１９



１～９．

９　ＴｏｏＬＫ，ＭｃｑｕｉｌｌａｎＪＡ，ＢａｌｌＨＪ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅ

ｐａｔｈｗａｙｙｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｌｏｎｇｔｅｒｍｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｎ

ｇｅｓｉｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃａｌｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ．ＢｅｈａｖＢｒａｉｎ

Ｒｅｓ，２０１４，２７０



１７９～１９５．

１０　ＷａｎｇＨ，ＤｏＤＣ，ＬｉｕＪ，ｅｔａｌ．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｒｏｌｅｏｆｋｙｎｕｒｅ

ｎｉｎｅａｎｄａｒｙｌｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｘｉｓｉｎｃｈｒｏｎｉｃｒｈｉｎｏｓｉ

ｎｕｓｉｔｉｓｗｉｔｈｎａｓａｌｐｏｌｙｐｓ．ＪＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌ，２０１８，

１４１



５８６～６００．

１１　ＺｈｏｎｇＷ，ＧａｏＬ，ＺｈｏｕＺ，ｅｔａｌ．Ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ２，３ｄｉｏｘｙｇｅｎ

ａｓｅ１ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙａｔｔｅｎｕａｔｅｓＣＣｌ４ｉｎｄｕｃｅｄｆｉｂｒｏｓｉｓｔｈｒｏｕｇｈ

Ｔｈ１７ｃｅｌｌｓｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ２，３ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ

ｃｏｍｐｅｎｓａｔｉｏｎ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１７，８



４０４８６～４０５００．

１２　ＣｕｐｐｅｎｓＴ，ＭｏｉｓｓｅＭ，ＤｅｐｒｅｅｕｗＪ，ｅｔａｌ．Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄｇｅ

ｎｏｍｅａｎａｌｙｓｉｓｏｆｕｔｅｒｉｎｅｌｅｉｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａｔｏｉｄｅｎｔｉｆｙｎｏｖｅｌ

ｄｒｉｖｅｒｇｅｎｅｓａｎｄｔａｒｇｅｔａｂｌｅｐａｔｈｗａｙｓ，ＩｎｔＪＣａｎｃｅｒ，２０１８，

１４２



１２３０～１２４３．

１３　ＯｐｉｔｚＣＡ，ＬｉｔｚｅｎｂｕｒｇｅｒＵＭ，ＳａｈｍＦ，ｅｔａｌ．Ａｎｅｎｄｏｇｅ

ｎｏｕｓｔｕｍｏｕｒｐｒｏｍｏｔｉｎｇｌｉｇａｎｄｏｆｔｈｅｈｕｍａｎａｒｙｌｈｙｄｒｏｃａｒ

ｂｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｎａｔｕｒｅ

，２０１１，４７８



１９７～２０３．

１４　ＧｈａｆｏｕｒｉＦａｒｄＳ，ＴａｈｅｒｉａｎＥｓｆａｈａｎｉＺ，ＤａｓｈｔｉＳ，ｅｔａｌ．Ｇｅｎｅ

ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅａｎｄｔｒｙｐｔｏｐｈａｎｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅｓａｎｄ

ｔｈｒｅｅｌｏｎｇｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡｓｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ．ＥｘｐＭｏｌ

Ｐａｔｈｏｌ，２０２０，１１４



１０４４１５．

２７５９８．

１８　ＴｉｎａＥ，ＰｒｏｓｅｎＳ，ＬｅｎｎｈｏｌｍＳ，ｅｔａｌ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｐｒｏｆｉｌｅｏｆ

ｔｈｅａｍｉｎｏａｃｉｄｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓＳＬＣ７Ａ５，ＳＬＣ７Ａ７，ＳＬＣ７Ａ８

ａｎｄｔｈｅｅｎｚｙｍｅＴＤＯ２ｉｎｂａｓａｌｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ．ＢｒＪＤｅｒｍａ

ｔｏｌ，２０１９，１８０



１３０～１４０．

１９　ＣｈｅｎＩＣ，ＬｅｅＫＨ，ＨｓｕＹＨ，ｅｔａｌ．ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＰａｔｔｅｒｎａｎｄ

ＣｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｌｅｖａｎｃｅｏｆｔｈｅＩｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ２，３Ｄｉｏｘ

ｙｇｅｎａｓｅ１／Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ２，３ＤｉｏｘｙｇｅｎａｓｅＰｒｏｔｅｉｎｉｎＣｏｌｏｒｅｃ

ｔａｌＣａｎｃｅｒ．ＤｉｓＭａｒｋｅｒｓ，２０１６，２０１６



８１６９７２４．

２０　ＭｕｔｚＣＮ，ＳｃｈｗｅｎｔｎｅｒＲ，ＫａｕｅｒＭＯ，ｅｔａｌ．ＥＷＳＦＬＩ１ｉｍ

ｐａｉｒｓａｒｙｌｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖａｔｉｏｎｂｙｂｌｏｃｋｉｎｇｔｒｙｐ

ｔｏｐｈａｎｂｒｅａｋｄｏｗｎｖｉａｔｈｅｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅｐａｔｈｗａｙ．ＦＥＢＳＬｅｔｔ，

２０１６，５９０



２０６３～２０７５．

２１　ＢｒｅｄａＣ，ＳａｔｈｙａｓａｉｋｕｍａｒＫＶ，ＳｏｇｒａｔｅＩｄｒｉｓｓｉＳ，ｅｔａｌ．

Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ２，３ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ（ＴＤＯ）ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ

ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｂｙｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅｐａｔｈｗａｙ

ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ．　ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，２０１６，１１３



５４３５～５４４０．

２２　ＷｕＷ，ＮｉｃｏｌａｚｚｏＪＡ，ＷｅｎＬ，ｅｔａｌ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｒｙｐｔｏ

ｐｈａｎ２，３ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅａｎｄｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅｐａｔｈ

ｗａｙｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓｉｎｔｒｉｐｌｅｔｒａｎｓｇｅｎｉｃｍｉｃｅａｎｄｈｕｍａｎＡｌｚｈｅ

ｉｍｅｒ＇ｓｄｉｓｅａｓｅｂｒａｉｎ．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１３，８



ｅ５９７４９．

２３　ＨｏｇｌｕｎｄＥ，ＯｖｅｒｌｉＯ，ＷｉｎｂｅｒｇＳ．Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎｍｅｔａｂｏｌｉｃ

ｐａｔｈｗａｙｓａｎｄｂｒａｉｎｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃａｃｔｉｖｉｔｙ：ａｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅｒｅ

ｖｉｅｗ．ＦｒｏｎｔＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ（Ｌａｕｓａｎｎｅ），２０１９，１０



１５８．

２４　ＨａｒｏｏｎＥ，ＷｅｌｌｅＪＲ，ＷｏｏｌｗｉｎｅＢＪ，ｅｔａｌ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓａ

ｍｏｎｇｐｅｒｉｐｈｅｒａｌａｎｄｃｅｎｔｒａｌｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅｐａｔｈｗａｙｍｅｔａｂｏ

ｌｉｔｅｓａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａ

ｃｏｌｏｇｙ，２０２０，４５



９９８～１００７．

２５　ＷｉｄｎｅｒＢ，ＬｅｂｌｈｕｂｅｒＦ，ＦｕｃｈｓＤ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄｎｅｏｐｔｅｒｉｎ

ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎａｎｄｔｒｙｐｔｏｐｈａｎｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｉｎａｄｖａｎｃｅｄＰａｒｋｉｎ

ｓｏｎ＇ｓｄｉｓｅａｓｅ．ＪＮｅｕｒａｌＴｒａｎｓｍ（Ｖｉｅｎｎａ），２００２，１０９



１８１～１８９．

２６　ＰｅｉＺ，ＭｅｎｄｏｎｃａＲ，ＧａｚｚａｒｄＬ，ｅｔａｌ．Ａｍｉｎｏｉｓｏｘａｚｏｌｅｓａｓ

ｐｏｔｅｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ２，３ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ２（ＴＤＯ２）．

ＡＣＳＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔ，２０１８，９



４１７～４２１．

２７　ＺｈａｎｇＳ，ＱｉＦ，ＦａｎｇＸ，ｅｔａｌ．Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ２，３ｄｉｏｘｙｇｅｎ

ａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｏｆｔｒｙｐｔａｎｔｈｒｉｎｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．ＥｕｒＪ

ＭｅｄＣｈｅｍ，２０１８，１６０



１３３～１４５．

２８　ＹａｎｇＬ，ＣｈｅｎＹ，ＨｅＪ，ｅｔａｌ．４，６Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ１ＨＩｎ

ｄａｚｏｌｅｓａｓｐｏｔｅｎｔＩＤＯ１／ＴＤＯｄｕａｌｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．ＢｉｏｏｒｇＭｅｄ

Ｃｈｅｍ，２０１９，２７：１０８７～１０９８．

２９　ＫｏｚｌｏｖａＡ，ＦｒＹ，ＨｅＪ，ｅｔａｌ．４，６Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ１ＨＩｎ

ｄａｚｏｌｅｓａｓｐｏｔｅｎｔＩＤｈｉｂｉｔｏｒｓ：ａｐａｔｅｎｔｒｅｖｉｅｗ．Ｅｘｐｅｒｔ

ＯｐｉｎＴｈｅｒＰａｔ，２０１９，２９



１１～２３．

３０　魏伟．炎症免疫反应软调节．中国药理学通报，２０１６，

３２



２９７～３０３．