四面体框架核酸材料与人类健康

四川大学学报（医学版）2021，52 ( 3 ) : 345 - 349

J

Sichuan

Univ (

Med

Sci)

doi: 10.12182/2•干细胞、生物材料与再生医学论坛•II专家笔谈II四面体框架核酸材料与人类健康*林云锋1,21.

口腔疾病研究国家重点实验室国家口腔疾病临床医学研究中心四川大学华西口腔医院口腔颌面外科（成都610041);2.四川大学生物医学工程学院（成都610041)【摘要】近年来，四面体框架核酸材料由于良好的机械、化学、生物性能，成为了 DNA纳米材料中的热点话题。通过

利用四面体框架核酸材料的诸多优势，不同尺寸、不同修饰方式的DNA四面体被设计出来，在再生医学、生物传感器以及

肿瘤治疗等多个领域得以应用，从而促进人类健康。该综述对目前四面体框架核酸材料在人类健康相关领域的研究进展

进行了总结，并提出了四面体框架核酸材料在未来临床应用的过程中将会面临的挑战。【关键词】四面体框架核酸材料 DNA纳米材料

再生医学

生物传感器

肿瘤治疗Tetrahedral

Framework

Nucleic

Acids

and

Human

Health LIN Yun-feng 1. State Key Laboratory of Oral Diseases,National Clinical Research Center for Oral Diseases^ Department of Oral and Maxillofacial Surgery, West China Hospital of

Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, China; 2. College of Biomedical Engineering, Sichuan University,

Chengdu 610041, China【Abstract】In recent years, tetrahedral framework nucleic acids (tFNAs) have become a hot topic in the field of

DNA nanomaterials due to their excellent mechanical, chemical and biological properties. By taking advantage of these

merits, tFNAs of varied sizes and modification methods have been designed and applied in diverse fields such as

regenerative medicine, biosensors, and tumor treatment to promote human health. This paper reviews the current

research progress of tFNAs in human health-related fields, and the future challenges in the clinical applications of tFNAs.【Key

words】

Biosensors

Tetrahedral framework nucleic acids DNA nanomaterials Regenerative medicine

Tumor treatment自从SEEMAN"在1982年设计出第一个四臂核酸连接

点以来，DNA折纸技术得以迅速的发展和广泛的应用121。基于沃森-克里克(Watson-Crick)碱基对杂交的DNA折

纸技术，可通过改变碱基序列来合成不同形态和大小的

自组装DNA纳米结构|31。DNA纳米结构的发展经历了

4个阶段|31，第一代的2D

DNA瓦片，第二代的刚性DNA双

交叉结构|4_51，再到第三代的3D

DNA纳米结构，最后到第

四代任意形态的DNA纳米结构。其中第三代比较典型的

四面体框架核酸结构（tetrahedral

framework

nucleic

tFNAs可以被细胞通过小窝蛋白介导的内吞作用吸收，然

后以微管依赖的方式转运到溶酶体中u°_111。⑦可调控生

物学行为M。基于以上优势，tFNAs已成功应用于干细

胞、生物传感器、肿瘤治疗等众多领域，与人类健康息息

相关。本综述将对目前tFNAs在人类健康相关领域的研

究进展进行总结。acids,

tFNAs)因为其优良的机械、化学、生物性能而逐渐

受到广泛关注，在生物医学领域展现出不可忽视的潜力[61。tFNAs由4个等距的单链DNA组成。根据Watson-

Crick杂交的规则，每个单链DNA包含3个区块，可以分别

与其他三链杂交形成四面体的三维结构(图1),具有不同

于传统DNA分子的特性:①合成方法简单' ②机械强度

高|71。③相对稳定。tFNAs具有血清相对稳定性|81。④可

编辑性,tFNAs可通过静电吸附、序列延伸、序列互补等

多种方式与小分子物质、多肽、核酸等连接，作为载体发

挥作用|2'91。⑤良好生物相容性。⑥易通过细胞膜。*

国家自然科学基金(No. 81970916)资助

图|四面体框架核酸材料Fig 1 Tetrahedral framework nucleic acids

346四川大学学报(医学版)第52卷1 tFNAs在再生医学中的应用干细胞是负责器官和组织系统发育与再生的生物组

织单位，能够更新并分化为多种细胞谱系,在再生医学中

具有特殊的意义|13_141。但干细胞研究的局限之一是应用

所需的药物或材料的生物相容性差和生物利用度低"5_161,

tFNAs为解决这一问题带来了新的思路。许多研究已经

证明利用tFNAs可促进多种干细胞的生物学行为，包括增

殖、迁移、分化|17_191，成为促进骨、神经、牙齿再生的理想

备选材料。间充质干细胞(mesenchymal

stem

cell,

MSCs)由于巨

大的再生潜力，受到了科学界的日益关注|2°'211。牙周膜干

细胞(periodontal

ligament

stem

cells,

PDLSCs)和脂肪干

细胞(adipose-derived

stem

cells，ADSCs),作为间充质干

细胞中重要的两种亚型，可以在条件诱导下分化出骨组

织，被认为是骨组织再生的理想候选干细胞|22%。我们的

研究表明|m81，将250

nmol/L

tFNAs分别加人这两种干细

胞中孵育，两种细胞出现了相似的结果，通过检查24

h细

胞周期发现S期的细胞数M有所增加，G,期的细胞数M有

所减少，细胞增殖能力增强。同时，胞内成骨特异性基因

和蛋白表达也都有所增加，成骨分化的早期标记碱性磷

酸酶(alkaline

phosphatase，ALP)1251、成骨分化的晚期标记

骨桥蛋白（〇ste〇P〇ntin,OPN)|M|以及编码参与成骨分化的

关键转录因子RUNX2的表达都成倍增加|271。有趣的是,

两种细胞中细胞内的P-连环蛋白、Lef-1以及细胞周期蛋

内D也均有所上调，这表明tFNAs通过影响经典的Wnt/p-

连环蛋白信号通路，进而与Lef-1相互作用，影响靶基因

(如的表达，最终促进MSCs的增殖和成骨向分

化丨28-29丨。tFNAs对干细胞的促进能力同样在神经干细胞

(neural

stem

cells,

NSCs)和牙髓干细胞(dental

pulp

stem

cells,

DPSCs)中得以验证。有研究表示|3°‘M|在NSCs中加

人250

nmol/L

tFNAs孵育培养后，实验组细胞显著增殖,

也出现类似上述的细胞周期改变，同时神经元的标志物

p-m-微管蛋白的mRNA及蛋白质含量显著增多，由此可

知，tFNAs能有效促进NSCs的自我更新和分化。在另外

一项研究中"9|，tFNAs处理DPSCs后，DPSCs细胞周期改变

而且重要的牙源性标记物牙本质涎磷蛋白的表达上调,

这表明tFNAs同样具有促进DPSCs增殖和牙源性分化的

潜力。这一变化被认为与Notch信号通路有关，因为在用

tFNAs处理后发现，信号通路的关键调节因子Notchl、

Hesl及Heyl的表达水平增加|321。2 tFNAs在生物传感器中的应用癌症的早期诊断毫无疑问是保障人类健康必须要解

决的问题。但目前对肿瘤标志物的检测仅可用于一般诊

断，尚不能准确评估癌症的分期或预后|331。因此,同时检

测DNA(遗传水平）、RNA(转录水平）和蛋白质(表达水

平)的能力将大大提高癌症诊断的准确性1M|。生物传感器是将生物信号转换为可记录信号的工具|351,

具有高特异性、快速分析、高精度和低成本的优点，已作

为一种早期诊断癌症的替代方法，受到人们的关注。纳

米生物传感器近年来发展迅速，然而多数纳米生物传感

器因密度过高而导致底物分子的团聚，最终降低其与生

物传感器的结合效率|361。因此，纳米生物传感器必须增

加与底物分子接触的可能性，同时还要保持生物传感器

的均匀分散|371。FENG等138构建了一个以tFNAs为核心的通用生物传

感平台。在修改tFNAs之后，生物传感器可以以不同的方

式黏附到金电极表面。tFNAs的四面体空间构象可确保

生物传感器分子的均匀分散，从而实现底物与生物传感

器的有效结合。尽管目前还有其他一些表面修饰方法可

以使生物传感器均匀分散，但其他方法需要再次填充以

将生物传感器固定在金电极的表面上，而tFNAs修饰仅需

一步|3此外,一些学者发现w|与目标序列混合时四面体

结构的探针可实现至少80%的杂交效率，表明由tFNAs

组成的生物传感器显示出更高的检测灵敏度。由tFNAs组成的生物传感器可以检测多种类型的物

质，包括核酸、蛋白质、小分子以及细胞等。一项研究1411

将tFNAs固定在金电极表面并在tFNAs顶点处修饰捕获

探针后，通过捕获探针与DNA靶序列的特异性结合来实

现检测目的。靶序列还可以与用生物素修饰的报告探针

结合，从而形成“三明治”结构。随后，抗生物素蛋白-辣

根过氧化物酶结合物可以特异性结合到报告探针上，并

催化过氧化氢的氧化还原反应，从而产生定量的电化学

信号便于检测1391。tFNAs构成的“三明治”生物传感器还可以用于检测

抗原和肿瘤细胞。如上所述，将tFNAs的3个顶点固定在

金电极表面上并将炔基基团修饰的DNA探针附着在第

4个顶点上之后，可以通过化学键将抗体与tFNAs偶联。

同样，用抗生物素蛋白-辣根过氧化物酶修饰的抗体可以

用作报告探针，使用上述夹心结构进行抗原检测|<21。类

似地,tFNAs检测肿瘤细胞是基于肿瘤细胞膜表面的特定

标志物与生物素修饰的适配体之间的结合，适配体结合

第3期林云锋：四面体框架核酸材料与人类健康347抗生物素蛋白-辣根过氧化物酶，由氧化还原反应产生的

电化学信号可检测肿瘤细胞143441。3 tFNAs在肿瘤治疗中的应用尽管紫杉醇(paclitaxel,

PTX)、阿霉素等传统的癌症

化疗药物具有强大的抗癌功效，但选择性差、摄取率低和

不良反应严重等问题影响着患者的生活质量|<5],而且这

些药物的广泛使用还导致了肿瘤细胞耐药性的出现

因此，精确的靶向治疗对抗击肿瘤必不可少。鉴于tFNAs的可编辑性和相对稳定性,化学治疗药物

可通过静电吸附、序列延伸、序列互补等多种方式与tFNAs

结合形成复合物'复合物通过小窝蛋白介导的胞吞作用

被细胞吸收，因此,tFNAs可作为载体实现肿瘤细胞的靶

向杀伤并增加化学药物的稳定性和人胞性能。与其他载

体相比,tFNAs具有更好的生物安全性，更低的生物毒性

和更高的运输效率。同时，携带多种药物的能力也已成

为tFNAs的特殊优势之一[47_491。肘八等[481在tFNAs上特异性锚定DNA适配体即抗

HER2适体（anti-HER2

aptamer，HApt)构建了一■种基于

tFNAs的智能纳米机器人。这种DNA纳米机器人可以靶

向HER2阳性的乳腺癌细胞，并特异性诱导膜蛋白

HER2的溶酶体降解。将DNA纳米机器人注射到小鼠模

型中发现tFNAs的存在增强了

HApt的稳定性并延长了其

血液循环时间，因此可以更高效率地驱动HER2溶酶体降

解。HER2-HApt-tFNAs复合物的形成导致溶酶体中的

HER2介导的内吞作用和消化，这有效地减少了细胞表面

的HER2数量。通过HApt-tFNAs增强的HER2消化进一步

诱导肿瘤细胞凋亡。因此，这种新颖的DNA纳米机器人

为精准治疗乳腺癌提供了新的思路。另一项研究表明[5〜511,多肽适配体修饰的tFNAs也可

以解决耙向性问题。肿瘤穿透肽（tumor-penetrating

peptide,

TPP)是一种肽适体|521,可特异性结合在U87MG

人神经胶质瘤细胞表面上高表达Neuropilin-1受体。将

TPP连接到tFNAs的其中一个顶点上以形成TPP-tFNAs

复合物，然后用荧光染料修饰TPP-tFNAs、tFNAs和双链

DNA(double

strand

DNA,

dsDNA)，并与U87MG细胞一

起孵育〇

dsDNA在4

h后几乎完全降解，在6

h后，TPP-tFNAs

组细胞的胞浆内荧光明显强于tFNAs组细胞。这一发现

表明，TPP-tFNAs复合物可以大大增强U87MG细胞对

TPP的摄取效率，并增强TPP的稳定性。因此，TPP-tFNAs

对U87MG细胞的抑制作用也明显大于游离tFNAs和

dsDNA。除了增加耙向适配体稳定性外,tFNAs还可以解决传统化疗药物的耐药性问题。PTX是一种传统化疗药物，

对多种肿瘤细胞具有杀伤作用。然而，由于肿瘤的耐药

性，其效果仍然有待加强[' LEE等1541发现在A549人肺癌

细胞中添加PTX或PTX-tFNAs复合物48 h后,PTX仅导致

10%的细胞增殖抑制，表明细胞已经产生耐药性。而在

耐药细胞A549中加人相同浓度的PTX-tFNAs则产生相当

大的杀伤作用，证明tFNAs成功逆转了该细胞的耐药性。

同时该研究证明tFNAs介导的耐药性逆转的机制与P-糖

蛋白和AWrl基因表达的下调有关。这表明tFNAs在逆转

肿瘤细胞的耐药性方面具有广阔的应用前景，并且可能

是解决肿瘤耐药性问题的关键。4挑战与展望在这篇综述中，我们简要介绍了 tFNAs近年来在再生

医学、生物传感器以及肿瘤治疗三大方面的应用,体现出

tFNAs在人类健康相关领域中具有极大的应用前景。然

而，虽然tFNAs具有很多的优势与较大的应用潜力，但

tFNAs在临床应用上仍然存在着一些问题。目前tFNAs

在体内循环的稳定性成为了一大挑战。虽然tFNAs相较

于dsDNA更稳定，但是仍无法满足在体内长时间应用的

要求。同时，tFNAs作为载体目前只能搭载小分子物质如

多肽、寡核苷酸等，对于大分子的长链基因仍然无法结合

运输。这些都是未来需要解决的难题，但我们不可否认

的是，tFNAs已经是目前最为理想的DNA纳米结构之

一。tFNAs目前在人类健康相关领域中较为满意的表现，

意味tFNAs有着更大的应用价值等待我们去探索。* * *利益冲突作者声明不存在利益冲突参考文献[1] SEEMAN N C. Nucleic acid junctions and lattices. J Theor Biol, 1982,

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