admin 管理员组

文章数量: 887006

线粒体 ClpP 介导的蛋白水解作用可选择性诱导癌细胞死亡

图1. 本篇文章的几大亮点

首先，研究人员利用基因工程的方法，在人 ClpP 上建造了一个有持续活性地点突变（Y118A）。基于 OCL-AML3 和 Z138 肿瘤细胞系，研究人员研究 Y118A 点突变对于肿瘤细胞的影响。研究发现，Y118A 点突变对肿瘤细胞的凋亡呈浓度依赖性。将含有点突变 Y118A （四环素-诱导的）的 Z138 细胞系和静脉注射至 NSG 小鼠中，随后给予四环素和溶剂分别处理小鼠。研究发现，四环素处理组的生存周期明显延长。随后，研究人员用 ADEP1 处理 OCL-AML2 细胞，发现它可以明显地减缓细胞的增殖和细胞的活力（如图2. 所示）。

图2.线粒体 ClpP 的激活在体内外均可诱导抗肿瘤作用

随后， 研究人员发现亚胺普利酮 ONC201 和 ONC212 可有效激活线粒体 ClpP。亚胺普利酮可与 ClpP 相结合，对白细胞和淋巴癌细胞有细胞毒性。亚胺普利酮作为 ClpP 的激活剂通过 ClpP 依赖的方式杀死肿瘤细胞（如图3. 所示）。

图3. ONC212 与 ClpP 的结合模型

接下来，研究人员使用 BioID 来验证化学或基因激活后 ,与 ClpP 相互作用的因子。用 ONC201（0.6 mM）对表达鞭毛-Clpp (WT) 的 T-REx HEK293 细胞进行 48h 的化学活化处理。实验结果表明，ClpP 超活化后，可减少呼吸链复合体亚单位的数量，从而引起细胞凋亡（如图4.所示）。


图4. ClpP 超活化减少呼吸链复合体亚单位数量引起细胞凋亡

基于体外细胞实验结果已表明，ClpP 的超活化可引起肿瘤细胞的凋亡。研究人员在裸鼠内对亚胺普利酮的生物学效力进行了检测。动物实验结果表明，亚胺普利酮激活ClpP 可使裸鼠体内的肿瘤体积明显减小，延长裸鼠的生存周期。因此，亚胺普利酮激活 ClpP 在体内具有抗肿瘤作用。

图5.亚胺普利酮激活 ClpP 在体内具有抗肿瘤作用

参考文献

Ishizawa J, et al. Mitochondrial ClpP-MediatedProteolysis Induces Selective Cancer Cell Lethality. Cancer Cell. 2019 Apr 24. pii:S1535-6108(19)30160-6.

小M 的小思考：

线粒体酪蛋白水解酶 P(ClpP)通过降解错折叠蛋白，在线粒体蛋白质量控制中起着重要作用。通过遗传学和化学方法，Ishizawa 等研究人员发现，蛋白酶的过度激活选择性降解其呼吸链蛋白底物，破坏线粒体结构和功能，而不影响正常细胞的功能，选择性地杀死癌细胞，且该过程与 p53 状态无关。同时发现，亚胺普利酮是 ClpP 的有效激活剂。通过生物化学和晶体学研究表明，亚胺普利酮与 ClpP 非共价结合，并通过不同的结构变化诱导蛋白水解。目前正在进行临床试验。研究人员，提出了通过激活线粒体蛋白水解诱导癌细胞死亡的新方式。

相关产品：

TIC10

TIC10 是一种有效，有口服活性，稳定的 TRAIL 诱导剂，其通过抑制 Akt 和 ERK 起作用，从而激活 Foxo3a 并显着诱导细胞表面 TRAIL。

TIC10 isomer

TIC10 isomer 是 TIC10 的异构体。TIC10 isomer 不具有诱导 TRIAL 表达的生物学活性。

本文标签： 线粒体 ClpP 介导的蛋白水解作用可选择性诱导癌细胞死亡

版权声明：本文标题：线粒体 ClpP 介导的蛋白水解作用可选择性诱导癌细胞死亡 内容由网友自发贡献，该文观点仅代表作者本人， 转载请联系作者并注明出处：http://www.freenas.com.cn/jishu/1732351947h1533332.html， 本站仅提供信息存储空间服务，不拥有所有权，不承担相关法律责任。如发现本站有涉嫌抄袭侵权/违法违规的内容，一经查实，本站将立刻删除。