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2024年2月19日发(作者:匿名聊天官网)
・522・2016,97"8):
1345
-e
Joumai
of
New
Clinical
Medicine,May
2021,
Volume 14,Number
5[35
]
Cho
SH,
Lee
JH,
Jang
SH.
EEicacy
of
pul/onag
rehabilitation
[31]
Jo
MR,
Kim
NS.
Combined
respirato/
muscle
iaining
facilitates
using
cervical
range
of
moion
exercise
b
stroke
patients
wi/
tracheostomy
tubes
[
J
].
J
Phys
Ther
Sci,
2015,27
(
5
)
:
1329
-
tog muscle
activity
in
stroke
patieni
[
J
].
J
Phys
Ther
Sci,
2017,29(11)
:
1970
-1973.[32 ]
Kulnik
ST,
Biuing
SS,
Moxham
J,
et
al.
Does
respirato/
muscle [36
]
Kim
DH,
Jang
SH.
Effects
of
an
upper-limb
exercise
program
for
improving
muscular
strength
and
range
of
movement
on
respirato/
training improve
cough
flow
b
acute
stroke
0
Pilot
randomized
controlled
trial[ J].
Stroke,
2015
,46(2)
:
447
-on
of
stroke
patients
[
J
].
J
Phys
Ther
Sci,
2016,28
(10
):
[33
]
Jang
SH,
Bang
HS.
Effect
of
thoracic
and
ce/icai
-oint
mobilize-
tion
on
pul/ona/
Umction
b
stroke
patients[
J].
J
Phys
Ther
Sci,
2785
-2788.[收稿日期
2020
-11
-28][本文编辑 韦
颖
韦所苏]本文引用格式李
毅,余和平•脑卒中后咳嗽功能障碍的研究进展[J].中国临床
2016,28(1):257
-260.[34
]
Han
D,
Ha
M,
Son
Y.
The
effect
of
cervicf
muscle
exercise
on
respRa-
//
gas
b afe/ic
rhinitis
[
J ].
J
Phys
Ther
Sci,
2011,23
(
1
):
119
-121.新医学,2021,14(5)
:518
-522.新进展综述利多卡因的临床作用及机制首运凤(综述),李元涛(审校)作者单位:518000广东,南方医科大学附属深圳妇幼保健院麻醉科作者简介:首运凤(1993
-),女,医学硕士,住院医师,研究方向:妇产科麻醉。E-mfi :
1055404494@
qq.
com通讯作者:李元涛(1969
-),男,医学博士,主任医师,硕士研究生导师,研究方向:妇产科麻醉。E-mail:Sy/t6788@sba. com[摘要]利多卡因是氨基酰胺类中效局部麻醉药,是一种钠通道阻滞剂。除了用于局部麻醉、区域麻醉
和抗心律失常治疗外,利多卡因的临床应用还非常广泛,现就其临床应用及简要机制综述如下。[关键词]利多卡因;镇痛;非麻醉性;神经保护[中图分类号]R614
[文献标识码]A
[文章编号]1674
-3806(2021)05
-0522
-06
doi:10.
3969/j.
Rsn.
1674
-3806.2021.05.24Clinical
effects
of
lidocaine
and
their
mechanisms
SHOU Yun-fcng,
LI
Yuan-tao.
Department
of
Anesthesiology,
Shenzhen
MahPiOy
and
Child
HeaOhcarr
HospOaO
Affiliated
h
Southern
MePical
UnOepty,
Guangdong
518000,
China
[Abstrach
]
Lipocaine
is an
btermediate-actbg
local
anesthetic
with amino
amide
structure
and
is
a
sodiumchannel
blocker.
In
addition
to
local
anesthesia,
regional
anesthesia
and
antiarrhythmic
treatment,
lidocaine
is
widely
used
in
clinical
practice.
In
thR paper,
the
clinical
applications
of
lidocaine
and
their
brief mechanRms
arc
reviewed.[Key
words]
Lipocaine;
Analgesia;
Non-narcotic;
Neu/p/tection利多卡因是1948年上市的第一种氨基酰胺类
局部麻醉药,因阻断钠通道的能力而闻名。除用于
体外试验均表明利多卡因对免疫系统有调节功能,
具有抗炎、抑制炎性反应的特性⑷,同时还表现出
对抗癌药物的增敏效应[9],
一定的脑保护及减轻术
局部麻醉和抗心律失常治疗外,随着药理研究及临
床应用的不断深入,利多卡因还被用于减轻术后疼
痛、促进术后康复[T'研究表明,静脉应用利多卡
后认知功能障碍"postoperative
cognitiva
dysfunction,
POCD)[10]的作用。它的治疗作用及副作用与血药
浓度相关,可接受的治疗范围为2~5)g/mi;当利
因可减少患者阿片类药物需求[3]以及全身麻醉时
丙泊酚的用量[5L],减轻术后恶心、呕吐[7],加快术
后肠道功能恢复、缩短住院时间等作用。另外,体内
多卡因血药浓度高达6-10)g/mi时,可出现中枢
神经系统毒性,表现为视力障碍、意识模糊、注意力
中国临床新医学2021年5月
第14卷
第5期-523
-不集中、耳鸣、震颤、构音障碍,甚至癫痫发作、精神
错乱和昏迷等[11]o元兴奋性和产生动作电位的关键因素,神经损伤或
神经发生炎症后,河豚毒素(mt—dotoxin,TTX)敏感
性钠离子通道(Nv1.
3和Nvv1.7)在脊髓背根神经
节(dorsal
—at
gang/a,DRG)或外周神经中的表达增
1麻醉作用不同浓度或不同剂量的利多卡因可通过表面应
用、外周神经末梢或神经干邻近部位注射、硬膜外腔
加,导致神经元过度兴奋(也称敏化),提示DRG钠
离子通道在疼痛的病理生理中可能发挥着重要的作
用(⑻。在神经病理性或炎性疼痛的动物模型中观察
到,静脉注射利多卡因可通过阻断受损神经或DRG
或蛛网膜下腔注射引起躯体相应部位感觉消失,起到
麻醉作用[12]'作为钠通道阻滞剂,利多卡因的麻醉
作用主要是通过阻断电压门控钠通道(voltage-gated
sodium
channels,
VGSCs),降低细胞膜对Nv+的通透
中的特定钠离子通道来发挥镇痛作用。不仅如此,河
豚毒素耐受性(tet—dotoxin
resistant,
TTX-R)钠离子
性,阻止细胞膜去极化,可逆地阻断轴突神经冲动的
产生和传播从而使感觉消失,局部应用足够浓度的
利多卡因可阻断相应部位神经和肌肉内膜电冲动的
传导。2抗心律失常作用早在1960年利多卡因就已广泛应用于临床抗
心律失常治疗。作为I
b类抗心律失常药,利多卡
因选择性作用于浦肯野纤维细胞和心室肌细胞细胞
膜快钠通道,抑制4相Na+内流,降低细胞自律性,
不同程度地减慢0相除极和减慢传导,促进K+外
流,快速消除折返现象,有效地抑制心室异位心律,
恢复正常窦性心律。既往研究认为利多卡因在心肌
梗死、心肌缺血、心室颤动预防等方面有较好的效
果,然而有研究显示,对由休克难治性心室颤动
(vent/culvr
fibrillation,
VF)和无脉性室性心动过速
(pulseless
vvngiculvr
tachycardin,
pVT)造成的院外
心脏骤停,使用利多卡因治疗并不会显著提高患者
出院时的生存率或神经系统预后。也有研究[14]指
出,急性心肌梗死患者预防性使用利多卡因,虽然可
以减少VF/pVT的复发,但与成人VF/pVT心脏骤停
自主循环恢复(—turn
of
spontaneous
circulation,
ROSC
)
后生存率增加无关,因此,目前证据不足以支持在
ROSC后常规预防性使用利多卡因。3镇痛作用静脉应用利多卡因已成功用于治疗急性和慢性
疼痛(15Q6),减轻由丙泊酚引起的注射痛(17)以及糖尿
病性神经病变、神经系统损伤和中风后或脊髓损伤后
的疼痛治疗。利多卡因起镇痛作用的临床有效血药
浓度为2
~
10)g/mt[3],中位有效浓度(median
effee-
tiva
dose,ED50)为5.
7)g/mt,其镇痛机制较为复杂,
目前认为是多方面共同作用的结果。3.1对钠离子通道的作用迄今为止,具有不同电生
理特性和表达模式的VGSCs亚型已明确9种(Nv1.1
~
Nav1.
9)。研究发现
Nav1.
3、Nav1.
6、Nav1.
7、Nav1.
8
和Nav1.
9均参与疼痛通路,钠离子通道是调节神经
通道慢亚型
SNS
PPN3
(
smai-diameeesensoeyneueon
P
pe/pheral
neevs
typv
3
)也被证明在炎症性痛觉过
敏中起重要作用。TTX-R钠离子通道仅在初级传入
神经,特别是伤害性小背根神经节细胞中表达,小剂
量(3.4)g/mt)利多卡因可能涉及阻断机械非敏感
性伤害感受器中
TTX-R
钠离子通道而发挥抗痛觉
过敏作用。3.2对神经元放电的影响慢性损伤的神经,其受
损的轴突末端及轴突切断的DRG感觉细胞体的持
续大量异常放电是神经性感觉异常和疼痛的重要原
因,利多卡因可通过抑制实验性神经损伤部位和DRG
的异常放电而起到缓解疼痛的作用。动物实验[19]
研究了不同浓度利多卡因对AW和C纤维损伤性
放电的影响,发现当利多卡因浓度<250)g/mt时并
不影响轴突的神经传导,在血药浓度为2
~
10)g/ml
时,利多卡因可通过减少AW和C纤维感觉神经末
梢的强直性损伤放电而缓解疼痛。可见,临床常用
血药浓度利多卡因对来源于DRG或周围神经损伤
神经疼痛的缓解是由于其能抑制损伤部位A和C
传入纤维异常放电而非阻断神经冲动的传导。3.3对外周伤害性感受器和中枢神经元的作用
Kuwba等[20]在体内膜片钳分析中发现静脉注射利
多卡因可直接作用于脊髓背角,通过改变膜电位使
突触后神经元超极化,脊髓背角神经元兴奋性降低
而使急性疼痛减轻。另外,在模拟手术切口引起的
外周和中枢敏化导致的原发性和继发性痛觉过敏中
发现,在组织创伤前给予利多卡因治疗可通过减少
受损外周神经冲动的过度传入,从而抑制继发性痛
觉过敏的发展;而在组织创伤后使用利多卡因则可
暂时减轻已形成的原发性和继发性痛觉过敏,其机
制可能是通过稳定损伤区域已敏化的外周神经[21]。
静脉输注低剂量利多卡因通过抑制脊髓神经元敏
化,以及涉及阻断伤害性感受器的末端分支,减少外
周神经肽的释放,发挥对外周伤害性感受器和中枢
・524・Chinese
Joumal
of
Nee
Clinical
Medicine,May
2021,
Volume 14,Number
5神经元双重作用而起到抗痛觉过敏的作用。3.4对中枢的作用
中枢性疼痛是由中枢神经系
统病变引起的疼痛,分为自发性疼痛和诱发性疼痛,
静脉注射利多卡因对脑卒中或脊髓损伤后中枢神经
感受器发挥直接作用的二级介质的释放而引起疼
痛。临床研究观察到围术期静脉应用利多卡因能减
少静脉全身麻醉中丙泊酚的用量(5A),并且这种效应
只在手术刺激时才发挥作用,间接说明这种效应并
性疼痛患者的自发性和诱发性疼痛均具有明显的缓
不是由于利多卡因具有镇静催眠的作用,而是其具
有抗伤害性感受的作用。5抗炎作用细胞因子与中性粒细胞(pommorphonucmar
gran-
ulocytvs,PMNs)活化、趋化、迁移以及PMNs-内皮细
解作用,提示利多卡因可能存在中枢作用。一项研
究[22]发现静脉应用总量为5
mg/kg的利多卡因(输
注时间超过30
min)可同时减轻脊髓损伤后损伤水
平处及损伤水平以下的神经性疼痛,再次证明了利
多卡因的中枢作用,然而利多卡因这种中枢作用的
胞黏附有关。手术创伤可刺激炎性细胞因子的产
细胞机制在很大程度上是未知的。3.5对炎性细胞因子的影响手术相关的组织损
伤导致机体局部产生炎症反应,并伴有炎性细胞因
子[如白细胞介素A
(IC-6)和白细胞介素A
(IC-8)
等]释放增加,这些细胞因子一方面通过诱导外周
和中枢神经系统敏化,导致疼痛增强;另一方面还可
诱导一氧化氮、氧自由基和兴奋性氨基酸等神经活
性物质的释放,改变疼痛信号的传递,从而间接调节
疼痛,利多卡因可通过减弱淋巴细胞增殖反应的抑
制以及减少炎性细胞因子和抗炎细胞因子(IC-1受
体拮抗剂)释放而缓解疼痛[23]-3.6其他作用及机制利多卡因镇痛机制还包括
很多。Toll
样受体4
(
Toll-lika
receptvn
4,TLR4)介导
的神经炎症和脊髓N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyt-
D-aspatic
vcid
,NMDA)受体的激活分别在阿片药物
耐受和继发性痛觉过敏的发展中起关键作用。小胶
质细胞是重要的TLR4表达细胞,利多卡因通过激活
单磷酸腺苷激活的蛋白激酶而上调细胞因子信号转导
抑制因子3(SOCS3),从而抑制了吗啡诱导的小胶质细
胞激活,进一步抑制TLR4/p38/核因子-pB(
NF-oB)
途径,下调炎症细胞因子、白细胞介素Q
/
(IC-1
/)和
肿瘤坏死因子-,减轻了神经炎症[24]O
NMDA受体
的激活可导致术后痛觉过敏,利多卡因通过作用于
细胞内蛋白激酶C位点,浓度依赖性可逆性地抑制
体外模型中谷氨酸/甘氨酸诱导的人NMDA受体通
道的激活,而这种作用可能正是局麻药静脉应用后
痛觉过敏和阿片药物耐受降低的机制,利多卡因静
脉注射还可直接抑制脊髓胶质神经元突触前末端谷
氨酸的释放降低急性疼痛[20]-4抗伤害性感受作用伤害性疼痛与神经损伤不同,伤害性疼痛是通
过炎症介质调节
VGSCs
产生的,
组织损伤导致局部
发生炎症反应,增加支配损伤区域的传入神经元的
兴奋性来诱导疼痛,
多种炎症介质通过促进对伤害
生,虽然炎症反应对损伤组织的结构和功能修复至
关重要,但过度的炎症反应可使机体产生补偿性过
度的抗炎细胞因子,导致机体免疫功能低下、机会性
感染增加、多器官衰竭、术后肠梗阻等。利多卡因通
过干扰PMNs的黏附和趋化,抑制了
PMNs向炎症
部位迁移,使局部PMN积累减少;另一方面,利多卡
因还抑制PMNs的启动,影响炎性介质和自由基的
释放,对炎症性肺损伤、微血管通透性增加、心肌缺
血再灌注损伤及炎症性肠病等炎性损伤都发挥了强
大的抗炎作用[8]-5.1对中性粒细胞的影响
PMNs存在三种功能
状态:静止、启动、激活。启动是指静止的PMNs暴露
于某些介质时的脱颗粒状态,当随后被次级介质刺激
作用时细胞就会激活,导致机体反应过度,释放细胞
因子和活性氧(如超氧阴离子),因此,启动是PMNs
介导的炎症性损伤的重要环节,利多卡因通过抑制不
同启动剂介导的PMNs启动,减弱了炎症性损伤[8,25]-
溶血磷脂酸是一种细胞间磷脂介质,作为趋化物和
启动剂,它虽然不能单独激活PMNs
,但对PMNs具
有化学吸引作用,临床相关浓度的局麻药减弱了溶
血磷脂酸诱导的人PMNs启动,阻断损伤部位PMNs
的积累,从而减少炎症介质的释放,发挥抗炎作用-
5.2抑制炎性细胞因子的释放和刺激抗炎细胞因
子的分泌
利多卡因减轻炎症反应的机制还体现在
利多卡因既能抑制炎性细胞因子及趋化因子(IL-1、
ILQ0、IL-6、ILA等)的上调,同时刺激抗炎细胞因子
分泌[8,26-27]-
ILq可引起血流动力学紊乱、休克,利多
卡因通过抑制IL-1释放,阻止中性粒细胞向炎症部位
迁移以及在肺组织中浸润从而减轻兔内毒素血症引起
的低血压和炎症反应。ILQ受体拮抗剂(ILQRA)是
IL-1/的竞争性功能拮抗剂,是炎症状态的重要调
节因子-它的出现,常常表示IL-1
/的存在,内源性
IL-1RA在减轻IL-1
/介导的炎症反应的强度中起
重要作用-Kun等[26)的临床研究显示静脉应用利
中国临床新医学2021年5月
第14卷
第5期-525
-多卡因可减少行结肠手术患者的IC-1RA的分泌,而
体外研究则发现利多卡因通过刺激体外培养上皮细
胞分泌IC-1RA而减轻炎症反应。因此,关于减少或
持续泵注至手术结束或术后1
h、4
h、24
h不等,偶
有受试者出现心律失常或头痛、口干等,但都属轻微
症状,不需要治疗干预。利多卡因加快术后肠道恢
复的作用机制可能包括减少围术期阿片类药物的用
刺激IC-1RA的分泌这一观点,现有研究并无定论。
利多卡因的抗炎作用可能还与其血药浓度相关,在
量,以减轻对胃肠蠕动的抑制;通过针对炎症级联中
的不同步骤调节降低术后血清细胞因子水平,抑制
体外人脐静脉内皮细胞的研究中发现,临床相关浓
度利多卡因(0.005
mg/mt=5
)g/mt)可减少缺氧-
再给氧模型中性粒细胞CD18和内皮细胞间黏附分
子1
(ICAM-1)的表达,但不能减少IC-1
/的浓度,而
当利多卡因浓度大于临床相关浓度(硬膜外注射和
手术对机体的炎症反应过程;减轻术后疼痛从而降
低交感神经张力等[3,26,33]'8对大脑的保护作用自1984年Evans等首次在猫脑模型中证明静
静脉注射后血浆所达到的浓度)时,则可减弱由肿瘤
坏死因子w诱导的活化内皮细胞因子IL-1/、ILL、
IC-8浓度以及ICAM-1表达[27]。6对免疫的影响及肿瘤的抑制作用体外研究[28]显示,利多卡因通过抑制表皮生长
因子受体活性,从而对肿瘤细胞的增殖起到抑制作
用。乳腺癌细胞的转移潜能与趋化因子CXCL12的
过度表达及其受体CXCR4的活性密切相关,研究[29]
显示,利多卡因在临床浓度下可抑制CXCL12诱导
的CXCR4信号转导,损害了细胞骨架重构的必要级
联关系,导致乳腺癌细胞的迁移减少。越来越多的
研究表明,利多卡因可通过抑制肿瘤细胞增殖、迁移
以及诱导肿瘤细胞凋亡而在各种类型肿瘤中发挥其
抗肿瘤作用。Xing等网的研究显示,与对照组相
比,单独用利多卡因(腹腔内30
mg/kg,2次/周)或
顺铂(腹腔内3
mg/kg,1次/周)治疗均明显抑制了
人肝癌
HepG2
(
humvn
hepatocellulvr
ccrcinomv)异种
移植肿瘤在雄性无胸腺裸鼠的生长。利多卡因在胃
癌的治疗中亦显示了一定的抑制作用,Sul等[31]的
研究表明,利多卡因通过上调肿瘤抑制因子miO-145
的表达,抑制MEK/ERK通路和NF-wB通路的激活,
从而抑制胃癌MKN45细胞株的生长、增殖、迁移和
侵袭,同时增强胃癌细胞的凋亡。利多卡因因其强
效的抗炎作用以及对固有免疫系统免疫监视的保护
作用,或可改善肿瘤患者预后而成为治疗癌症的理
想辅助药物。7对肠道术后功能的恢复作用术后肠梗阻是各种腹部大手术术后常见并发症,
大量研究(1-,32-3)指出,围术期静脉应用利多卡因能加
快患者术后肠道功能恢复,缩短术后第一次排便时
间,进而减少了患者术后肠梗阻的发生,同时缩短了
住院时间。一篇包括了
21项随机对照试验1
108例
患者的Meta分析[3〕中利多卡因的用量多为单次1.
5
-
2
mg/kg静脉注射,继而以1-5-3
mg/(kg
-
h)静脉
脉注射利多卡因预处理能显著降低脑动脉空气栓塞
所致急性脑缺血后神经功能的下降后,开启了研究
人员对利多卡因是否存在脑神经保护作用的新探
索。1999年MioheV和2002年Wang的两个团队均
报道了接受利多卡因治疗的体外循环心脏手术的患
者,其术后早期认知功能下降,神经认知缺陷明显减
少。而一项历时7年纳入478例受试者的多中心临
床研究[34]发现,受试者心脏手术术后6周的认知功
能的下降并无降低,两组受试者在认知评分变化、认
知缺陷或生活质量方面并无差异。因此,对于利多
卡因在心脏手术期间或术后使用是否能降低术后认
知功能障碍的发生率,目前尚无定论。利多卡因的
脑神经保护作用可能与其剂量相关[10],高剂量利多
卡因(总剂量35
mg/kg)和糖尿病病史可能是认知
功能下降的重要预测因子,而低剂量利多卡因则对
非糖尿病患者有脑保护作用[11]o利多卡因作为钠
通道阻滞剂,可轻易透过血脑屏障,其神经保护作用
的可能机制包括减缓缺血性跨膜离子移位及延迟缺
氧性去极化、降低脑代谢、改善脑血流和调节炎性介
质,以及抑制兴奋性氨基酸的释放等(10,35w句'体外研
究[37]发现,静脉注射抗心律失常剂量利多卡因可提
高海马体背侧CA1区锥体神经元的存活率,从而改
善大鼠短暂性脑缺血后的认知结局,表明利多卡因
有预防和治疗缺血性脑损伤的作用,其机制可能也
是由于利多卡因减缓了脑缺血后跨膜离子移位,降
低了胞内钠离子浓度,延迟细胞缺氧性去极化,以及
减少缺血缺氧时神经元三磷酸腺苷的消耗。体外循
环心脏手术的患者术后认知功能障碍原因之一被认
为是由于血小板的活化,动脉粥样硬化或气体栓塞
导致的脑内炎症反应,而静脉应用利多卡因可降低
主动脉钳夹释放后血小板单核细胞偶联物的脑外浓
度梯度,提示这可能是体外循环心脏手术后脑部炎
症减轻的原因,表明利多卡因在心脏手术中对脑血
管床具有潜在的炎症调节作用[38],利多卡因可通过
-526
-Chinere
Joumal
of
Nee
Clinical
Medicine,May
2021,
Volume 14,Number
5改善脑部血流从而起到脑保护作用。9结语利多卡因在临床上用于局部麻醉及抗心律失常
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a
new
therapeutic
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858
-875.(9)
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enhances
the
effects
ofchemotherapeutic
dtigs
against
bladder
canceif
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Sci
Rep,
2018
,
8(1)
:
1
-7.已有70多年的历史,其潜在的临床应用价值广泛,
远超于单纯的电压门控钠通道阻滞。利多卡因对炎
症反应的调控作用贯穿了利多卡因镇痛、对肿瘤的
(10)
Habibi
MR,Habibi
V,Habibi
A,et U. Lidocaine
dose-response
effect
on
postoperaUve
cognitive
de/cit: meW-onUysis
and
meU-regressOn
抑制及加快术后肠道功能恢复、减轻心脏和大脑的
缺血缺氧再灌注损伤的作用。临床研究及Meta分
析证明利多卡因可用于减轻术后疼痛及加快术后康
(J).
Expet
Rev
Clin
Phamiacol,
2018
,11(4):
361
-371.(11)
MathewJP,
MackensenGB,
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double-blinded,
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cUne
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cardiac
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,
40(3) :
880
-
887.(12)
Hadzic
A.
Hadzic's
Textbook
of
revional
anesthesia
and
acute pain
复,但对于不同类型的手术其效果可能存在差异[39]'
本文仅简要总结了利多卡因的部分临床应用,利多
卡因静脉注射还可剂量(0.
5
~2
mg/kg)依赖性地
防止成人和儿童因插管、拔管及阿片类药物引起的
咳嗽[40],显著降低麻醉儿童喉痉挛的发生率。作为
临床常用药,利多卡因价格低廉,在临床常用剂量范
围,其静脉输注的毒性罕见[4,39],偶有可能出现耳
鸣、口周麻木和心律失常等症状[39],然而,这些副作
用较轻微,不需要治疗干预,安全有效。可见,静脉
应用利多卡因不失为一种有效的辅助治疗手段。
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control:
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