microRNA在糖尿病及其并发症中的调节作用

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１８４８・　

国际检验医学杂志２０１３年７月第３４卷第ｌ４期Ｉ力ｔ　Ｊ　ＬａｂＩＶｉｅｄ，Ｊｕｌｙ　２０１３，Ｖｏ１．３４，Ｎｏ．１４　

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综　述・　

ｍｉｃｒｏＲＮＡ在糖尿病及其并发症中的调节作用　

李霞莲综述，苗晋华审校　

（中国人民解放军２６４医院检验科，山西太原０３０００１）　

关键词：微ＲＮＡｓ；　糖尿病；　并发症　

ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—４１３０．２０１３．１４．０３２　文献标识码：Ａ　文章编号：１６７３—４１３０（２０１３）１４—１８４８—０２　

糖尿病患病率的增长迫切要求进一步阐明其发病机制，以　

利于治疗方式的改进。ｍｉＲＮＡ转录后的调节功能与多种疾病　

的病理生理过程有关，包括２型糖尿病。最近有报道ｍｉｃｒｏＲ—　

ＮＡ在胰岛素释放、胰岛ｐ细胞分化发育中的发挥了一定的调　

节作用，与血糖平衡调节有关的ｍｉＲＮＡ陆续被报道。本文就　

ｍｉｃｒｏＲＮＡ在糖尿病及其并发症中的调节作用作一综述。　

１小ＲＮＡ生源论　

是ｍｉＲＮＡ的结合部位如ｍｉＲ一７可抑制ＧＹ—ｂｏｘ，ｍｉＲ一４和　

ｍｉＲ一７９可抑制Ｂｒｄ—ｂｏｘ而ｍｉＲ一２　ａｎｄ　ｍｉＲ一１１可抑制Ｋ—ｂｏｘ。　

然而，这些ｍｉＲＮＡ是否参与糖尿病。肾病中的Ｎｏｔｃｈ信号调节　

尚不明确。另外有研究发现在肥胖小鼠的肝脏中生成了过量　

的ｍｉＲＮＡ一１４３，这种ＲＮＡ分子使激活ＡＫＴ酶的基因沉默，从　

而抑制了胰岛素对ＡＫＴ的激活。ＡＫＴ在细胞内葡萄糖运输　

和抑制肝脏葡萄糖合成中起重要的作用。当ＡＫＴ酶受到抑　

制时，胰岛素无法发挥效应，从而导致血糖持续增高。经实验　

证明ＭｉＲ一１４３在调节脂肪细胞的分化中起着关键作用（包括　

ＧＩ　ＵＴ４，ＨＳＬ，脂肪酸结合蛋白及ＰＰＡＲ一７），充分表明ｍｉＲＮＡ　

在脂肪代谢中发挥重要的作用　。　

ｍｉＲＮＡ是基因组中内源发夹结构转录过程中产生的单链　

ＲＮＡ，由】９～２５个核苷酸组成＿１］。最新的研究表明，ｍｉＲＮＡ　

在许多基因调节通路中发挥关键作用，如发育过程中周期的控　

制、造血细胞分化、细胞凋亡、细胞增殖及器官发育∞］。ＭｉＲ　

ＮＡ也是最大的基因家族之一，占全基因组的约２％Ｉ１］。在寻　

找ｍｉＲＮＡ靶标的过程中发现ｍｉＲＮＡ可能参与调节人类　

另外，ｍｉＲ一１２４ａ、ｍｉＲ一９和ｍｉＲ－９６也可调节胰岛素的分　

泌。正常糖浓度条件下，胰岛Ｂ细胞中的ｍｉＲ一１２４ａ过量表达　

会使胰岛素分泌增加　，而在高糖条件下，则使胰岛素分泌减　

少。ｍｉＲ一９可以抑制转录因子Ｏｎｅｃｕｔ２的表达，使Ｇｒａｎｕｐｈｉｌｉｎ　

９Ｏ％以上的基因印迹ｌ＿３］。ｍｉＲＮＡ转录后的调节功能与多种疾　

病的病理生理过程有关＿４］，包括２型糖尿病等。ｍｉＲＮＡｓ起源　

于细胞核内，ｍｉＲＮＡ的前体由基因组３，多（聚）腺苷酸（ｍｉＲ—　

ＮＡ３，末端）以及５，帽子结构（ｍｉＲＮＡ５，末端）转录而来。ｍｉＲ—　

ＮＡ前体（Ｐｒｉ－ｍｉＲＮＡ）被核糖核酸酶ＩＩＩＤｒｏｓｈａ及辅因子Ｐａ—　

ｓｈａ加工成为ｍｉＲＮＡ前体Ｐｒｅ－ｍｉＲＮＡ［　。然后在转运蛋白　

ｅｘｐｏｒｔｉｎ－５的作用下将ｍｉＲＮＡ前体由细胞核运输到细胞　

质＿６）。接着，细胞质中的ＲＮａｓｅＩＩｌ在邻近发夹环的区域对　

ｍｉＲＮＡ前体进行第二次剪切，释放一段长约２２个碱基对、开　

放的双螺旋ＲＮＡ，该ＲＮＡ的特点是末端均带有３，突出部分，　

增加，最后导致糖刺激下的胰岛素分泌减少　”］。ｍｉＲ一９６通过　

上调Ｇｒａｎｕｐｈｉｌｉｎ的ｍＲＮＡ和蛋白水平，同时下调Ｎｏｃ２的表　

达，从而减少胰岛素的分泌［２　。　

Ｒｏｇｇｌｉ等＿２ｌ＿发现，在２型糖尿病ＧＫ大鼠的肌肉、脂肪和　

肝脏组织中，ｍｉＲ一２９ａ／ｂ／ｃ的表达水平相对于正常大鼠上调。　

在脂肪细胞３Ｔ３一Ｉ　１中，过表达ｍｉＲ一２９ａ／ｂ／ｃ则可抑制胰岛素　

刺激下的葡萄糖摄取，导致胰岛索抵抗。在高糖高胰岛素条件　

下，３Ｔ３一Ｌ１细胞中的ｍｉＲ一２９ａ／ｂ水平上调。　

可与其他蛋白质一起组成沉默复合体ｍｉＲＩＳＣ，从而引起靶　

ｍＲＮＡ的降解或翻译受抑１　。Ｒ１ＳＣ含有一种名为Ａｒｇｏｎａｕｔｅ　

的蛋白质，它是ＲＩＳＣ以及其他蛋白因子的催化元件口］。一旦　

被ｍｉＲＮＡ激活，ｍｉＲＩＳＣ即可作为ｍｉＲＮＡ与ｍＲＮＡ相互作　

用的效应器复合体。有研究表明ｍｉＲＮＡｓ与靶ｔｕＲＮＡ完全互　

补时，通过与小干扰ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡｓ）结合使ｍＲＮＡ降解；不完　

全互补时，ｍｉＲＩＳＣ可通过其他机制阻碍蛋白质的翻译，包括抑　

糖尿病并发症包括高血压、大血管病变、糖尿病眼病、糖尿　

病肾病（ＤＮ）、糖尿病足、糖尿病骨关节病、神经病变等。研究　

表明，ｍｉｃｒｏＲＮＡ与糖尿病并发症的发生、发展密切相关。在　

糖尿病兔的心脏中发现，ｍｉＲ一１３３表达显著增加，ｍｉＲ－１３３的　

反式作用因子ＳＲＦ的表达量也明显增加　。ｍｉＲ一１９２是一个　

在肾脏中高表达的ｍｉｃｒｏＲＮＡ，ＤＮ的相关基因ＳＩＰ一１是它的　

一

个靶点　。而最近由英国、意大利等国科学家发表在美国　

制启动及延长，降解ｍＲＮＡ、成熟蛋白产物，或使ｍＲＮＡ失去　

稳定性的ｍＲＮＡ脱腺苷化Ⅲ９　。这些机制无论是单一还是联　

合发挥作用都会有效调节ｍＲＮＡ引起的蛋白质表达过程。　

２与糖尿病及其并发症的关系　

心脏协会期刊《循环》杂志上的论文称，他们研究发现，糖尿病　

患者缺血性肌肉组织中，小核糖核酸ｍｉＲ一５０３表达非常高，血　

浆中ｍｉＲ一５０３水平也高于正常水平　】。ｍｉＲ一５０３过度表达会　

损害血管内壁内皮细胞功能，从而影响缺血后血管生成。而通　

过抑制细胞周期蛋白Ｅ１和Ｃｄｃ２５信使核糖核酸（ｍＲＮＡ），则　

可降低ｍｉＲ一５０３表达，从而改善血管内皮细胞功能，帮助微血　

管网络形成。　

３研究转录后过程的工具　

与血糖平衡调节有关的ｍｉＲＮＡ见表１，然而大多数ｍｉＲ—　

ＮＡ的功能尚未完全阐明。胰岛特异的ｍｉＲ一３７５通过抑制重　

组胰岛素样生长因子的表达来抑制小鼠胰岛Ｂ细胞分泌胰岛　

素｜】　。另外有研究表明，ｍｉＲ一９升高会使转录因子０ｃ２减少　

从而引起葡萄糖刺激的胰岛素释放减少＿１　。ＯＣ２抑制了　

Ｒａｂ２７的活力及表达，Ｒａｂ２７是调节胰岛素释放的重要组　

分‘Ⅲ。与非糖尿病小鼠比较ＳＴＺ诱导的糖尿病小鼠及ｄｂ／ｄｂ　

小鼠肾小球中ｍｉＲ－１９２水平明显增高　］。推测ｍｉＲ－１９２在肾　

由于ｍｉＲＮＡ在转录后水平进行干扰，要确定ｍｉＲＮＡ的　

靶序列也是比较困难的，因为不同的ｍｉＲＮＡ会联合作用于同　

一

种ｍＲＮＡ，相反的，一种ｍｉＲＮＡ也可能同时调控多种ｍＲ—　

ＮＡｃ　。因此，高通量技术弥补了这方面的不足，通过比较　

ｍｉＲＮＡ介导的蛋白表达（如质谱法、蛋白印迹法）与ｍｉＲＮＡ　

表达之间的关系来探究ｍｉＲＮＡ的调节作用。微阵列杂交技　

脏疾病中发挥着重要的作用。Ｌａｉ等的研究发现了一些ｍｉＲ—　

ＮＡ特异性的负向调控靶序列如位于Ｎｏｔｃｈ靶基因３，非编码　

区的ＧＹｂｏｘ，Ｂｒｄ　ｂｏｘ及Ｋ　ｂｏｘ［１６＝１。有研究表明这些调控序列　术检测ｍｉＲＮＡ是基于ｍｉＲＢａｓｅ数据库（ｈｔｔｐ：／／ｍｉｃｒｏｒｎａ．ｓａｎ一　

作者简介：李霞莲，女，医师，主要从事糖尿病发病机制及临床方面的研究。　

国际检验医学杂志２０１３年７月第３４卷第１４期Ｉｎｔ　Ｊ　ＬａｂＭｅｄ，Ｊｕｌｙ　２０１３，Ｖｏ１．３４，Ｎｏ．１４　

・　１８４９・　

ｇｅｒ．ａｃ．ｕｋ／），该数据库收集了已有的ｍｉＲＮＡ序列及出处。　

［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ，２００５，７（６）：７１９—７２３．　

［１２］Ｐｏｙ　ＭＮ，Ｅｌｉａｓｓｏｎ　Ｌ，Ｋｒｕｔｚｆｅｌｄｔ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ｉｓｌｅｔ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ　

ＭｉＲＢａｓｅ数据库涵盖了５８个物种的超过５　０００种ｍｉＲＮＡ序　

列，由脊椎动物、无脊椎动物到病毒、原核生物Ｉ２　。近来，新一　

代测序技术能对数百万条ＤＮＡ进行测序，一次能读取３５－２５０　

个碱基对（Ｒｏｃｈｅ（４５４）ＧＳ　ＦＬＸｓｅｑｕｅｎｃｅｒ；Ｉｌｌｕｍｉｎａ／Ｓｏｌｅｘａ　Ｇｅ—　

ｎｏｍｅ　ａｎａｌｙｓｅｒ；ａｎｄ　ｔｈｅ　Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ　ＳＯＬｉＤｓｙｓｔｅｍ）。这　

ｍｉｃｒｏＲＮＡ　ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２００４，４３２（２）：　

２２６—２３０．　

［１３３　Ｐｌａｉｓａｎｃｅ　Ｖ，Ａｂｄｅｒｒａｈｍａｎｉ　Ａ，Ｐｅｒｒｅｔ—Ｍｅｎｏｕｄ　Ｖ，ｅｔ　ａ１．ＭｉｃｒｏＲ—　

ＮＡ一９　ｃｏｎｔｒｏｌｓ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＧｒａｎｕｐｈｉＩｉｎ／Ｓｌｐ４　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｓｅｃｒｅ～　

种新技术与基因表达微阵列平台相比更有优势，它不仅能发现　

非编码的ＲＮＡ序列而且能发现一些新的ｍｉＲＮＡｌ＿２　。　

ｔｏｒｙ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｏｆ　ｉｎｓｕｌｉｎ－ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，２００６，　

２８１（２５）：２６９３２－２６９４２．　

［１４３　Ｇｏｍｉ　Ｈ，Ｍｉｚｕｔａｎｉ　Ｓ，Ｋａｓａｉ　Ｋ　ｅｔ　ａ１．Ｇｒａｎｕｐｈｉｌｉｎ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒｌｙ　ｄｏｃｋｓ　

Ｔｉａｎ【２　认为，最终在体外确认ｍｉＲＮＡ的靶标应与ｍｉＲＮＡ前　

体结构或ｍｉＲＮＡ抑制剂相结合。近来有研究表明，人工合成　

的成熟单链ｍｉＲＮＡ或发夹结构的ｍｉＲＮＡ前体不能取代内源　

的ｍｉＲＮＡ形成ＲＩＳＣＣＺａ３。这将影响通过外源模拟来寻找　

ｉｎｓｕｌｉｎ　ｇｒａｎｕｌｅｓ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｆｕｓｉｏｎ　ｍａｃｈｉｎｅｒｙ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ，２００５，１７１　

（１）：９９—１０９．　

［１５］Ｋａｔｏ　Ｍ，Ｚｈａｎｇ　Ｊ，Ｗａｎｇ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．ＭｉｃｒｏＲＮＡ－１９２　ｉｎ　ｄｉａｂｅｔｉｃ　ｋｉｄ—　

ｎｅｙ　ｇｌｏｍｅｒｕｌｉ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ＴＧＦ－－ｂｅｔａ——ｉｎｄｕｃｅｄ　ｃｏｌｌａｇｅｎ　ｅｘ－　

ｍｉＲＮＡ的靶标。利用ＤＮＡ反义寡核苷酸（ＡＳ０ｓ）、ＲＮＡ反义　

寡核苷酸（ＡＭＯｓ）来抑制ｍｉＲＮＡ的功能成为一种实用的药理　

方法。通常可使用两种方法在体外或体内来研究ｍｉＲＮＡ的　

功能。首先，针对核糖核酸酶降解细胞核内的ｍｉＲＮＡ前体来　

设计ＤＮＡ反义寡核苷酸『２　。成熟的ｍｉＲＮＡ与ｍＲＮＡ之间　

碱基对的相互作用是抑制剂的另一个靶点。在细胞质中ＲＮＡ　

反义寡核苷酸作用于成熟的ｍｉＲＮＡ并阻碍ｍｉＲＩＳＣ发挥作　

用［２　。通过转染与ｍｉＲＮＡ互补的ＡＭＯｓ导致ｍｉＲＮＡ－ＲＩＳＣ　

复合体无法形成，进而成功阻断了ｍｉＲＮＡ与ｍＲＮＡ之间的　

相互作用　。　。　

越来越多的研究表明，ｍｉｃｒｏＲＮＡ在糖尿病的发生发展中　

扮演重要角色。ｍｉｃｒｏＲＮＡ参与了糖脂代谢等多个过程，对于　

维持胰岛素靶组织的正常功能起到了重要作用。这些研究提　

示，ｍｉｃｒｏＲＮＡ可以作为糖尿病的治疗靶点。然而，ｍｉｃｒｏＲＮＡ　

的作用是很复杂的，一个ｍｉｃｒｏＲＮＡ通常可以调节多个不同的　

靶ｍＲＮＡ，因此ｍｉｃｒｏＲＮＡ在各种组织中的靶点及功能仍有　

待深入研究。　

参考文献　

［１］　Ｂａｒｔｅｌ　ＤＰ．ＭｉｃｒｏＲＮＡｓ：ｇｅｎｏｍｉｃｓ，ｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ａｎｄ　

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［３３　Ｍｉｒａｎｄａ　Ｋｃ，Ｈｕｙｎｈ　Ｔ，Ｔａｙ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｐａｔｔｅｒｎ－ｂａｓｅｄ　ｍｅｔｈｏｄ　ｆｏｒ　

ｔｈｅ　ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＭｉｃｒｏＲＮＡ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｓｉｔｅｓ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄ—　

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Ｌ４］Ｐｅｒｅｒａ　ＲＪ，Ｒａｙ　Ａ．ＭｉｃｒｏＲＮＡｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｓｅａｒｃｈ　ｆｏｒ　ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ　ｈｕ—　

ｍａｎ　ｄｉｓｅａｓｅｓ［Ｊ］．ＢｉｏＤｒｕｇｓ，２００７，２１（１）：９７—１０４．　

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ｐｒｅ—ｍｉＲＮＡｓＥＪ］．Ｒｎａ，２００４，１０（１）：１８５—１９１．　

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Ｌ８］Ｔｏｍａｒｉ　Ｙ，Ｍａｔｒａｎｇａ　Ｃ，Ｈａｌｅｙ　Ｂ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｓｅｎｓｏｒ　ｆｏｒ　ｓｉＲＮＡ　

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Ｌ９］Ｎｏｔｔｒｏｔｔ　Ｓ，Ｓｉｍａｒｄ　ＭＪ，Ｒｉｃｈｔｅｒ　ＪＤ．Ｈｕｍａｎ　Ｉｅｔ一７ａ　ｍｉＲＮＡ　ｂｌｏｃｋｓ　

ｐｒｏｔｅｉｎ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｎ　ａｃｔｉｖｅｌｙ　ｔｒａｎｓｌａｔｉｎｇ　ｐｏｌｙｒｉｂｏｓｏｍｅｓ［Ｊ］．Ｎａｔ　

Ｓｔｒｕｃｔ　ＭｏＩ　ＢｉｏＩ，Ｚ００６，ｌ３（１０）：ｌ１０８—１１１４．　

Ｌ１０］Ｈｕｍｐｈｒｅｙｓ　ＤＴ，Ｗｅｓｔｍａｎ　ＢＪ，Ｍａｒｔｉｎ　ＤＩ，ｅｔ　ａ１．ＭｉｃｒｏＲＮＡｓ　ｃｏｎ—　

ｔｒｏｌ　ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ　ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ　ｂｙ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ　ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ　ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ　ｆａｃｔｏｒ　

４Ｅ／ｃａｐ　ａｎｄ　ｐｏｌｙ（Ａ）ｔａｉｌ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ，　

２００５，１０２（１５）：１６９６１－１６９６６．　

［１１］Ｌｉｕ　Ｊ，Ｖａｌｅｎｃｉａ—ＳａｎｃｈｅｚＭＡ，Ｈａｎｎｏｎ　ＧＪ，ｅｔ　ａｌ＿ＭｉｃｒｏＲＮＡ—ｄｅ—　

ｐｅｎｄｅｎｔ　１ｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔａｒｇｅｔｅｄｍＲＮＡｓ　ｔｏｍａｍｍａｌｉａｎ　Ｐ—ｂｏｄｉｅｓ　

ｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｖｉａ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｅ－ｂｏｘ　ｒｅｐｒｅｓｓｏｒｓ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　

ＵＳＡ，２００７，１０４（２０）：３４３２—３４３７．　

［１６］Ｌａｉ　ＥＣ，Ｔａｍ　Ｂ，Ｒｕｂｉｎ　ＧＭ．Ｐｅｒｖａｓｉｖｅ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ　

Ｎｏｔｃｈ　ｔａｒｇｅｔ　ｇｅｎｅｓ　ｂｙ　ＧＹ－ｂｏｘ－，Ｂｒｄ—ｂｏｘ－，ａｎｄ　Ｋ－ｂｏｘ－ｃｌａｓｓ　ｍｉ－　

ｃｒｏＲＮＡｓ［Ｊ］．Ｇｅｎｅｓ　Ｄｅｖ，２００５，１９（１０）：１０６７—１０８０．　

［１７３　Ｅｓａｕ　Ｃ，Ｋａｎｇ　Ｘ，Ｐｅｒａｈａ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．ＭｉｃｒｏＲＮＡ一１４３　ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ａｄｉｐｏ—　

ｃｙｔｅ　ｄ珊ｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，２００４，２７９（５０）：５２３６１—５２３６５．　

［１８３　Ｔａｎｇ　Ｘ，Ｍｕｎｉａｐｐａｎ　Ｌ，Ｔａｎｇ　Ｇ，Ｏｚｃａｎ　Ｓ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｇｌｕｃｏｓｅ－　

ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ｍｉＲＮＡｓ　ｆｒｏｍ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ｛ｂｅｔａ｝ｃｅｌｌｓ　ｒｅｖｅａｌｓ　ａ　ｒｏｌｅ　ｆｏｒ　

ｍｉＲ－３０ｄ　ｉｎ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ［Ｊ］．ＲＮＡ．，２００９，１５（２）：２８７—　

２９３．　

［１９］Ｒａｍａｃｈａｎｄｒａｎ　Ｄ，Ｒｏｙ　Ｕ，Ｇａｒｇ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｓｉｒｔｌ　ａｎｄ　ｍｉｒ一９　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　

ｉｓ　ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ｄｕｒｉｎｇ　ｇｌｕｃｏｓｅ—ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ　ｉｎ　ｐａｎｃｒｅ－　

ａｔｉｃ　Ｂ—ｉｓｌｅｔｓ［Ｊ３．ＦＥＢＳ　Ｊ，２０１Ｉ，２７８（７）：１１６７—１１７４．　

［２Ｏ］Ｗｕ　ＪＨ，Ｇａｏ　Ｙ，Ｒｅｎ　ＡＪ，ｅｔ　ａ１．Ａｌｔｅｒｅｄ　ｍｉｃｒｏＲＮＡ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｐｒｏ～　

ｆｉｌｅｓ　ｉｎ　ｒｅｔｉｎａｓ　ｗｉｔｈ　ｄｉａｂｅｔｉｃ　ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ　Ｒｅｓ．　

２０１２，４７（４）：１９５－２０１．　

［２１３　Ｒｏｇｇｌｉ　Ｅ，Ｇａｔｔｅｓｃｏ　Ｓ，Ｃａｉｌｌｅ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．Ｃｈａｎｇｅｓ　ｉｎ　ｍｉｃｒｏＲＮＡ　ｅｘ—　

ｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ　ｔｏ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ［３－ｃｅｌｌ　ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｐｒｅｄｉａｂｅｔｉｃ　

ＮＯＤ　ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０１２，６１（７）：１７４２—１７５１．　

［２２］Ｃａｉ　Ｂ，Ｐａｎ　Ｚ，Ｌｕ　Ｙ．Ｔｈｅ　ｒｏｌｅｓ　ｏｆ　ｍｉｃｒｏＲＮＡｓ　ｉｎ　ｈｅａｒｔ　ｄｉｓｅａｓｅｓ：ａ　

ｎｏｖｅｌ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｒｅｇｕｌａｔｏｒ［Ｊ３．Ｃｕｒｒ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ，２０１０，１７（５）：４０７—　

４１１．　

［２３］Ｐｕｔｔａ　Ｓ，Ｌａｎｔｉｎｇ　Ｌ，Ｓｕｎ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ　ｍｉｃｒｏＲＮＡ一１９２　ａｍｅｌｉｏ—　

ｒａｔｅｓ　ｒｅｎａｌ　ｆｉｂｒｏｓｉｓ　ｉｎ　ｄｉａｂｅｔｉｃ　ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．Ｊ　Ａｍ　Ｓｏｃ　Ｎｅｐｈ—　

ｒｏｌ，２Ｏ１２，２３（３）：４５８—４６９．　

［２４３　Ｃａｐｏｒａｌｉ　Ａ，Ｍｅｌｏｎｉ　Ｍ，ｌｌｅｎｋｌｅ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍｉｃｒｏＲＮＡ一　

５０３　ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ　ｔｏ　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｍｅｌｌｉｔｕｓ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ　ｏｆ　ｅｎｄｏ—　

ｔｈｅｌｉａｌ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｒｅｐａｒａｔｉｖｅ　ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ　ａｆｔｅｒ　ｌｉｍｂ　ｉｓｃｈｅｍｉａ　

［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０１１，１２３（３）：２８２－２９１．　

［２５３　Ｌｅｗｉｓ　ＢＰ，Ｓｈｉｈ　ＩＨ，Ｊｏｎｅｓ—Ｒｈｏａｄｅｓ　Ｍｗ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍａｍ—　

ｍａｔｉａｎ　ｍｉｃｒｏＲＮＡ　ｔａｒｇｅｔｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２００３，１１５（６）：７８７—７９８．　

［２６］Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ—Ｊｏｎｅｓ　Ｓ，Ｓａｉｎｉ　ＨＫ，ｖａｎ　Ｄｏｎｇｅｎ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．ｍｉＲＢａｓｅ：ｔｏｏｌｓ　

ｆｏｒ　ｍｉｃｒｏＲＮＡ　ｇｅｎｏｍｉｃｓ［Ｊ］．Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄｓ　Ｒｅｓ，２００８，３６（１）：　

Ｄ１５４一Ｄ１５８．　

［２７］Ｍａｒｄｉｓ　ＥＲ．Ｔｈｅ　ｉｍｐａｃｔ　ｏｆ　ｎｅｘｔ—ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ　ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ　ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　

ｏｎ　ｇｅｎｅｔｉｃｓ［Ｊ３．Ｔｒｅｎｄｓ　Ｇｅｎｅｔ，２００８，２４（１）：１３３—１４１．　

［２８３　Ｔａｎｇ　Ｆ，Ｈａｊｋｏｖａ　Ｐ，Ｏ　Ｃａｒｒｏｌｌ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．ＭｉｃｒｏＲＮＡｓ　ａｒｅ　ｔｉｇｈｔｌｙ　ａｓ—　

ｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ＲＮＡ—ｉｎｄｕｃｅｄ　ｇｅｎｅ　ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ　ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ　ｉｎ　ｖｉｖｏ［Ｊ］．　

Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ｒｅｓ　Ｃｏｍｍｕｎ，２００８，３７２（１）：２４—２９．　

［２９］Ｄａｖｉｓ　Ｓ，Ｌｏｌｌｏ　Ｂ，Ｆｒｅｉｅｒ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｉｍｐｒｏｖｅｄ　ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｏｆ　ｍｉＲＮＡ　

ｗｉｔｈ　ａｎｔｉｓｅｎｓｅ　ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ［Ｊ］．Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄｓ　Ｒｅｓ，２００６，３４　

（２０）：２２９４－２３０４．　

［３Ｏ］Ｋｒｕｔｚｆｅｌｄｔ　Ｊ，Ｒａｊｅｗｓｋｙ　Ｎ，Ｂｒａｉｃｈ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ　ｏｆ　ｍｉｃｒｏＲＮＡｓ　

ｉｎ　ｖｉｖｏ　ｗｉｔｈ　ａｎｔａｇｏｍｉｒｓ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２００５，４３８（５）：６８５—６８９　

（收稿日期：２０１３－０１—２８）