Stanford A型主动脉夹层基因表达谱分析

第５７卷　第２期２０２１年０４月)JOURNALOFQINGDAOUNIVERSITY(MEDICALSCIENCES青岛大学学报(医学版)Vol．５７,No．２Aril　２０２１pStanfordA型主动脉夹层基因表达谱分析高原,李召水,李磊,孙展发,池一凡,生伟()青岛大学附属青岛市市立医院心脏外科,山东青岛　２６６０７１),因(探讨主动脉夹层疾病发生的分子机制.方法　检索G并DEGsEO数据库中有关ATAAD芯片测序大数据,通过生物信息学方法对其进行D分析研究D最后通过蛋EGs分析.应用基因本体论(GO)EGs涉及的生物学过程,).结果　在A白质相互作用网络(寻找核心DPPIEGsTAAD发生过程中有１．３％~２．５％的基因表达水平发生明显改变,而且D平滑肌收缩异常调控以及心肌细胞疾EGs主要涉及的生物学功能为心肌细胞的膜内外转运调控、病调控.其中关键基因为表达水平明显下调的A以及表达水平明显上调的CTG２、AGTR１、RYR２和MYOCD,控具有重要关系.[摘要]的差异表达基　目的　通过生物信息学方法分析GEO数据库中StanfordA型主动脉夹层(ATAAD)ANGPTL４、RGS２、SLC１６A３和SMOX.结论　ATAAD的发生与心肌细胞内细胞通路调控异常及血管生成调[关键词]夹层;数据库,遗传学;计算生物学;生物信息学;差异表达基因　动脉瘤,:/doi１０．１１７１２ms．２０９６Ｇ５５３２．２０２１．５７．０７８j[()中图分类号]文献标志码]文章编号]　R５４３．１６;RＧ０５　　[　A　　[　２０９６Ｇ５５３２２０２１０２Ｇ０２６５Ｇ０６,Q,a,CHIYian,SHENGWei　(DeartmentofCardiovascularSurerindaoMunicialHositalofQindaoUniversitpgygppgyff)Qindao２６６０７１,Chinag[]ABSTRACT　Obective　ToinvestiatethemolecularmechanismofaorticdissectionbnalzinhedifferentiallxＧgyaygtyejGENEEXPRESSIONPROFILEOFSTANFORDTYPEAAORTICDISSECTION　GAOYuan,LIZhaoshui,LILei,SUNZhanＧ[://///;２网络出版]　httskns．cnki．netkcmsdetail３７．１５１７．R．２０２１０３１７．１３４０．００３．html０２１Ｇ０３Ｇ１８　１２:０２:３３p[]开放科学(资源服务)标识码(OSID))oressedgenes(DEGsfStanfordteAaorticdissection(ATAAD)inGEOdatabasebasedonthebioinformaticsmethod．pyp,thebioinformaticsmethod．GeneontoloGO)analsiswaserformedtoinvestiatethebioloicalrocessesinvolvinEGsandgy(ypggpgD,Methods　BiatarelatedtoATAADmicroarraeuencinereretrievedfromGEOdatabaseandDEGswereanalzedusingdysqgwyg)roteinＧroteininteraction(PPInetworkwasusedtoidentiforeDEGs．　Results　DurinhedevelomentofATAAD,thereppycgtp,werechanesintheexressionofabout１．３％－２．５％ofenesandDEGsweremainlinvolvedinthebioloicalfunctionssuchasgpgyg,,reulationofthetransmembranetransortofcardiomoctesreulationofabnormalsmoothmusclecontractionandreulationofgpyygg,cardiomoctediseases．AmonthesegenesthekeeneswereACTG２,AGTR１,RYR２,andMYOCDwithsinificantdownreＧyygyggATAADissinificantlssociatedwithabnormalreulationofintracellularpathwasandanioenesisincardiomoctes．gyagyggyyulationandANGPTL４,RGS２,SLC１６A３,andSMOXwithsinificantureulation．　Conclusion　Thedevelomentofggpgp[];,;;;KEYWORDS　aneursm,dissectindatabaseseneticcomutationalbiolobioinformaticsdifferentiallxressedyggpgyyepenesg为一种常　　StanfordA型主动脉夹层(ATAAD)见的严重威胁人类生命健康的主动脉灾难性事件,[]主要发生在７０~８０岁年龄人群１.在过去的４０年]４Ｇ５.因此,最频繁的急诊疾病[针对ATAAD发生风险的早期筛查尤为重要.通过生物信息学手段进行生物大数据分析已经在多种生物学领域被应用.由于实验条件的限制性、样本收集的可行性等,分析数据库中已有数据可６Ｇ７].研为研究疾病发生的分子机制提供便捷途径[中,随着诊疗技术及治疗手段的进步,ATAAD不再２].美国一项研究结果显是一种死亡后诊断疾病[[]３倍３.且三级护理中心记录的ATAAD研究结果表明,ATAAD仍为通过区域快速运输系统转移的示,ATAAD发生的频率几乎为腹主动脉瘤破裂的究显示,ATAAD的发生与基因突变及表达异常具有密切关系,各种结缔组织基因的突变使个体易发进一步深ATAAD病人基因表达芯片测序大数据,入研究ATAAD发病的基因水平调控机制.现将结果报告如下.８].本研究通过分析G生主动脉夹层[EO数据库中[收稿日期]２修订日期]２０２０Ｇ０５Ｇ２８;　[０２１Ｇ０１Ｇ２６[)基金项目]青岛市医药科研指导计划项目(２０１８ＧWJZD００９[),第一作者]高原(男,硕士研究生.１９９１Ｇ[),:通信作者]生伟(男,博士,副主任医师.E１９８０ＧＧmailswＧ.８０１１＠１６３．com

２６６　青　岛　大　学　学　报　(医　学　版)５７卷１　资料和方法１．１　基因微阵列数据检索ATAAD样本的基因芯片来自于GEO(Gene://数据库(ExressionOmnibus)httwww．ncbi．pp//).将Anlm．nih．oveoorticdissection输入到gg结果显示共有１GEO数据库检索域,５８项研究.去除７对剩余８７项小鼠样本研究,１项人类样本研究得到其中３项(GSE１４７０２６、GSE５２０９３、GSE９８７７０)研究标准的２项即GSE５２０９３与GSE９８７７０进行ATAAD基因表达谱分析.相关芯片信息见表１.研究为AT由AAD病人mRNA相关的测序分析,于G本文最后选择符合SE１４７０２６样本标注不明确,进行进一步筛选.由于本文目的为研究ATAAD病人基因表达整体模式,需要搜寻得到一个芯片或测序整体信息,因此根据数据库条目类型,选择了包含１１项相关研究的数据集类型.随后进一步筛选GEO编号GSE５２０９３GSE９８７７０样本数量(病人/正常)/７５/６５,,conductorpackae(BiocGenericsBiobaseParalＧg)对其进行噪声去除、分位数归一化等.随后,使lel用R语言(于芯片数据中筛选ATLimma包)AAD.筛选D和正常样本之间的DEGsEGs的阈值设定为表达上调或下调２倍,且P值＜０．０５.数据上传时间(年)２０１４２０１７)鉴别１．２　原始数据预处理及差异表达基因(DEGs下载得到原始数据后,首先通过R语言的BioＧ表１　ATAAD芯片相关资料芯片测序平台数据来源　中山医院　　有望医科大学GPL１０５５８IlluminaHumanHTＧ１２V４．０exressionbeadchippGPL１４５５０AilentＧ０２８００４SurePrintG３HumanGE８x６０KMicroarragy１．３　火山图对DEGs进行可视化分析将所得到的每一样本中每一基因的代表表达水平的数值、每一基因在实验样本组中的相对表达值及P值,按照R语言中volcano要求制作对应矩阵列表,按照试验需求设置阈值,随后通过R语言进)对D１．４　热图(heatmaEGs进行可视化分析p、首先将分析得到的D测序样本及每一样EGs随后通过Rheatmapp包要求制作对应矩阵列表,语言(对基于mRheatmaNA表达水平的组样pp包)本进行可视化层次聚类分析.１．５　GSE５２０９３和GSE９８７７０中coＧDEGs分析GSE５２０９３和GSE９８７７０中的coＧDEGs通过本中每一基因对应表达水平的数值,按照R语言中行DEGs可视化分析.:///)在线分析软件完STRING(httsstrinＧdb．orpgg成.将基因列表上传到多蛋白菜单栏,稍后即显示scae软件将网络图可视化.p２　结　　果２．１　ATAAD病人基因表达变化分析根据筛选条件在GSE９８７７０数据集中得到的,下调基因DEGs中包含上调基因２３９个(０．７２０％),无显著性差异的基因３５７５个(１．７３３％)２２５４个((.在G图１９７．２５７％)A、B)SE５２０９３数据集中以相同的条件进行分析,最终得到上调基因３１５个(,,下调基因３无显著性差０．６５４％)０８个(０．６４０％)(.以上结异的基因４图１７３８４个(９８．４９％)C、D)２．５％基因表达水平发生改变.随后对GSE９８７７０与GSE５２０９３数据集中共同,,图２共同下调２倍基因６图２为２７个(A)７个(B).方便描述,后文将其命名为coＧDEGs２．２　ATAAD病人中DEGs生物学功能应用GO分析对前面得到的９４个coＧDEGs的)、分子功能(及larcomonentsmolecularfunction)p结果显示,KEGG进行分析,ATAAD病人样本中细DEGs主要涉及的生物学过程为调节血管收缩、)、生物学功能(细胞内成分(bioloicalrocesscelluＧgp的D结果显示,共同上调２倍基因EGs进行分析,果表明,在AT有１．AAD疾病发展的过程中,３％~蛋白质间相互作用关系网络结果.最后通过CtoＧy://DrawVennDiaram线上数据库进行分析(httgp///).将bioinformatics．sb．uent．bewebtoolsVennpg待分析基因列表上传到数据库,随后即显示韦恩图及相关的共同基因列表.,,mGO(bioloicalprocesscellcomonentoleculargp,结果,将其下载为tfunctionKEGG)xt文件.最后１．７　蛋白质间相互作用关系网络分析DEGs的蛋白质间相互作用关系网络分析通过通过R语言(可视化GO结果.lot２包)ggp和基因通路富集分析１．６　基因本体论(GO)将基因列表上传至DAVID生物信息学资源:///),随后显示６．８数据库(httsdavid．ncifcrf．ovpg

２期　高原,等．StanfordA型主动脉夹层基因表达谱分析２６７;示AT灰色表示为表达无显著性差异的基因(横坐标表示基因表达倍数的对数值,纵坐标表示P值对数值)热图AAD中表达下调的基因,B:显示G其中蓝色代表低表达,红色代表高表达:火山图显示GSE９８７７０数据集中被测样本DEGs的表达趋势,C:SE５２０９３数据集中ATAAD病人与正常人相比具有表达差异的基因,其中红色表示为A绿色表示为A灰色表示为表TAAD中表达上调的基因,TAAD中表达下调的基因,;达无显著性差异的基因(横坐标表示基因表达倍数的对数值,纵坐标表示P值对数值)热图显示GD:SE５２０９３数据集中被测样本DEGs的表达趋势,其中蓝色代表低表达,红色代表高表达.图１　火山图和热图分析GSE９８７７０与GSE５２０９３数据库中ATAAD病人表达变化的基因火山图显示G其中红色表示A绿色表A:SE９８７７０数据集中ATAAD病人与正常人相比具有表达差异的基因,TAAD中表达上调的基因,.数目(６７个);左图:右图:GSE５２０９３与GSE９８７７０数据集中共同表达上调基因的数目(２７个)GSE５２０９３与GSE９８７７０数据集中共同表达下调基因的图２　Venn分析GSE９８７７０与GSE５２０９３数据集中共同存在的表达上调基因及表达下调基因胞氯离子稳态、心室心肌细胞动作电位、连环蛋白导入细胞核的正向调节、肌动蛋白丝聚合的负性调节、钠离子跨膜转运体活性的调控及平滑肌收缩的正向.D调节等(图３A)EGs涉及的分子功能为钙诱导肌酸激酶活性、泛素蛋白连接酶活性、钙离子结合及.D钠通道调节器活性等(图３B)EGs所处的细胞成分为肌纤维膜、肌动蛋白骨架、细胞质、肌肉神经精氨酸DEGs参与的KEGG包括血管平滑肌收缩、和脯氨酸代谢、心肌细胞的肾上腺素能信号、缩宫素信号通路、心律失常性右心cGMPＧPKG信号通路、室心肌病、肥厚型心肌病、钙信号PPAR信号通路、.GO分析通路以及扩张型心肌病等通路(图３D).接点、光滑型内质网、黏着斑及肌浆网膜等(图３C)的钙释放活性、ranodine敏感的钙释放通道活性、y结果表明,ATAAD疾病的发生可能与心肌细胞的膜内外转运调控、平滑肌收缩异常调控以及心肌细胞疾病有直接的关系.２．３　蛋白质互作网络分析ATAAD中DEGs相互关系对前面９４个coＧDEGs的蛋白质相互作用关系进行分析,结果显示,互作网络为以RYANODINE()等为核心的关系网络,以及以血管紧张２ACTG２素Ⅱ受体Ⅰ型(和AAGTR１)SB２为核心的关系网).此外,络(图４两数据集中均分析得到共同上调()、较为显著的类血管生成素４ANGPTL４G蛋白信()号转导调节因子２以及溶质载体家族１RGS２６成()员３等.SLC１６A３()、受体２心肌素(及平滑肌动蛋白RYR２MYOCD)

２６８　青　岛　大　学　学　报　(医　学　版)５７卷表示分析得到的生物学过程、分子功能、细胞组分或通路,横坐标表示P值的对数值.A:coＧDEGs参与的细胞内生物学过程;B:coＧDEGs在细胞内的分子功能;C:coＧDEGs涉及的细胞组分;D:coＧDEGs参与的通路.纵坐标图３　GO分析ATAAD中coＧDEGs涉及的生物学功能图４　ATAAD中DEGs之间相互关系的蛋白质互作关系据集中的ATAAD病人样本中ACTG２、AGTR１、,图５RYR２、MYOCD相对表达水平均低至０．４(A)精胺氧化酶(表达ANGPTL４、SLC１６A３、SMOX)水平进行分析,结果显示,GSE９８７７０及GSE５２０９３数　　对蛋白互作网络中心以及表达水平较为突出的基因ACTG２、AGTR１、RYR２、MYOCD、RGS２、厚型心肌病、心肌细胞的肾上腺素能信号、缩宫素信,号通路、钙离子代谢等(图５提示ATC)AAD疾病输异常调控.３　讨　　论本文研究通过生物信息学的方法,对GEO数据库GSE９８７７０和GSE５２０９３数据集中ATAAD病的发生归因于平滑肌收缩异常调控及心肌细胞膜运ANGPTL４、RGS２、SLC１６A３、SMOX相对表达水,平均最高可至１图５表明以上基因的异常２倍(B)关键基因所涉及的K肥EGG多为平滑肌收缩调控、表达与ATAAD疾病的发生具有重要关系.此外,人体内基因表达数据进行分析,结果显示ATAAD病人中１．３％~２．５％的基因表达水平发生了改变.

２期　高原,等．StanfordA型主动脉夹层基因表达谱分析２６９图５　关键差异基因相对表达水平及其GO分析GSE９８７７０与GSE５２０９３虽为ATAAD病人DEGs测序分析,但二者的不同之处在于GSE９８７７０对病人升主动脉夹层中的内膜层组织进行测序分析,而GSE５２０９３对病人升主动脉夹层整体样本进行测序分析.由于两个数据集中病人来源于不同国家地区,且测序平台不同,取样部位不同,因此通过对两个数据集中分析得到的DEGs进行交集分析后共筛,选得到９表明AT４个coＧDEGsAAD的发生与基因表达模式的改变具有重大关联.GO分析通常用于研究DEGs生物学功能的富集情况,以研究疾病发生过程中所发生改变的生物学过程.本文GO结果显示,coＧDEGs生物学功能显著富集于心肌细胞的膜内外转运调控、平滑肌收缩异常调控的生物学过程.本文蛋白互作关系分析筛选得到位于网络核心的关键基因ANGPTL４、１０Ｇ１２].此外,具有重要关系[AGTR１编码１型受体,被认为介导了血管紧张素Ⅱ的主要心血管作用,并常中发挥作用,以及介导低氧对早期胎盘血管生成１３].相关研究结果显示,的影响[RYR２的突变与应可能在缺血或梗死心肌血流恢复后再灌注性心律失力诱导的多型室性心动过速和心律失常性右心室发育不良有关,且该基因的异常表达参与儿茶酚胺敏１４Ｇ１５].MY感性室速的诊断与治疗[OCD参与人胸膜]１６Ｇ１７,间皮细胞间充质转化、心肌细胞死亡及分化[基因ANGPTL４突变与代谢综合征及脑动静脉畸形１８Ｇ１９].R风险显著相关[GS２参与多种人类神经性疾]２０Ｇ２２.S病的发生[LC１６A３在细胞代谢和组织传递[５Ｇ２６].SMOX在癌症的发生中具有一定作用２本研究利用生物信息学技术及其方法探讨了２３Ｇ２４].中发挥重要作用,并参与人类多种癌症的调控[本中表达水平均发生改变,表明ACTG２、AGTR１、RYR２、MYOCD、ANGPTL４、RGS２、SLC１６A３以及SMOX可能对于ATAAD的发生发展过程具有关键作用.ATAAD的发生与这些关键基因表达水平的改变或呈一定相关性.AGTR１、SLC１６A３、MYOCD、ACTG２、RGS２、SMOX、以及R且这８个关键基因在ATYR２,AAD病人样,分析可能与ATATAAD病人样本DEGsAAD疾病发生相关的DEGs以及相关生物学途径.结果显示,ATAAD的发生与生物体内多种基因表达紊乱并造成相应调控途径改变相关,研究DEGs可从基因水平解释AT并为ATAAD的发病机制,AAD的行DEGs体外功能验证以进一步研究相关基因与[参考文献][]MA１LVINDIPG,VOTANOD,ASHOUBA,etal．AeＧg临床治疗及诊断提供新的思路.后续的研究中将进ATAAD发病机制的关系.MYOCD、RYR２、RGS２、SLC１６A３以及SMOX均参与人类多种疾病的调控.ACTG２参与平滑肌细]９,胞的调控[且该基因突变与多种肠道疾病的发生已有研究显示,ACTG２、AGTR１、ANGPTL４、

２７０　青　岛　大　学　学　报　(医　学　版)５７卷[]　　relatedpresentationofacuteteAaorticdissectionJ．Asianyp[]MU２SSAFF,HORTONJD,MORIDZADEHR,etal．Acute():３１６７７５４Ｇ８１０．,():Cardiovascular&ThoracicAnnals２０１８,２６９６５９Ｇ６６６．[]B１５OSCHC,CAMPUZANOO,SARQUELLAＧBRUGADAG,etal．AnovelvariantinRYR２causesfamiliarcatecholaminerＧ]icpolmorhicventriculartachcardia[J．ForensicSciencegypy[]aorticdissectionandintramuralhematomaJ．JAMA,２０１６,[]C,３OADYMA,RIZZOJA,GOLDSTEINLJetal．Natural],:rsmsanddissections[J．Cardiololinics１９９９,１７(４)ygyC[]MAN,４ZURM,HANSM,DUNNJetal．ManaementofaＧgp６１５Ｇ６３５．,,ahistorathoenesisndetiolofthoracicaorticaneuＧypggyo[]TU１６CKERT,TSUKASAKIY,SAKAIT,etal．MocardinisyinvolvedinmesothelialＧmesenchmaltransitionofhumanpleuＧy,():andMolecularBiolo２０１９,６１１８６Ｇ９６．gy[]ralmesothelialcellsJ．AmericanJournalofResiratorellpyC,International２０１７,２７０:１７３Ｇ１７７．[]GO１７RDONJW．Reulationofcardiacmoctecelldeathandgyy]differentiationbocardin[J．MolecularandCellularBioＧymyttientswithacuteaorticsyndromethrougharegionalrapid[５](rpA１an)s:２p１oＧr２t９s．ystem[J]．JournalofVascularSurgery,２０１７,６５aGtiGenAtswRWAithLBsus,peRAYMONDC,icJAsyCnOdrBoJm,eetJal．．TThreAansfmereroifcanJournalofCardicotleodgayc,ut２e０１a３or,t１１２(３):４３０Ｇ４[３５]．Ｇ[６]cMhIeNmoKthKer,apWOyonNsDtagDeⅡc,SUoNlonMcaPn,ceert:aaln．,alEyfsfisecotofKfadjuvant[７]thRioAnaNlAIdata,[RJI]E．SCaWnIcJeKrRLe,sTSTreEaItNMA,２０１８U,SC５０(４,)eta:１１l４．９ＧF１oo１rer６am３na．naＧldeＧapypdreoaacnhdb[Jr]a．indNeuisrootrodexrsR:a,metaＧanaly:sisandb/ioinformatics００３２０Ｇy．es２０２１．doi１０．１００７s１２６４０Ｇ０２０Ｇ[８]ZgIenGeAtiNcSteHsItiNBngfoAr,thBoAraIcLicEaYorAticEa,neCuOryOsNmaSCndd,eitssaelc．tiRoonutiinanec[９](l５in)ic:１al６０s４eＧtt１i６n１g１[J．]．TheAnnalsofThoracicSurgery,２０１５,１００rKeOguHNlateEddNiGffe,rCenAMtiatPioBnoELLS,JEFFERSMD,etal．Spatiallyclecells[J]．HumanReprofdeuncdtioomne,t２ri０a０l０v,a１s５cu(２la)r:２s８m４oＧ２ot９h２．musＧ[１０]aAMBARTSUMYANL,ADAMMP,ARDINGolv．erMveiegawc[yMsti]s/Ｇ/mAicDroAMcolonMＧinPte,stAinRaDlIhNyGpoEpReriHstaHlsEi,sRHH,etPsyAnGdOroNmeR[１１]sAhi,negtatonl．(SGeeantteleR)e,v１ie９w９３s．．Seattle(WA):UniversityofWaＧrRpiaaAtnVitesEntiNnSACCRTOGF２TuGnd,erPliAeNaNsuEbLsLStant,iaOln’GuRmbAeDrYGofA,uesttraalla．sViaaＧn[１２]Neurogswastritohenptreirmolaorgyych&ronMicotiinlitteyst,in２a０l１８ps,e３u０d(o９Ｇo)b:set１r３u３ct７i１on．[J]．oMqfIcLhUroNniScKinYteAst,BALDWINC,ZHANGXY,etal．DiagnosisteureonlcoignygatnhdNeACinutTariGlti２psonge,eu２nd０eoＧ１[o７Jb]s．tJrouuctrinoanalonfPdemdeiagtarciycGstisbastryoesenＧＧ[１３]DELFORCESJ,LUMBERSER,６５(４,)MO:３８R４ＧO３８SI７NSK．,etal．The[１４]６gAngiotensin１eno．nearlypⅡtlacyepneta１lraencgeipotgoermnesiesdi[Jat]e．sPtlhaeceenftfaec,ts２０o１f９lo,７wo５:５x４yＧＧvRpaOncSeTsiOntNTheMd,iaCnUNNINGHAMTC,SANATANIS．AdＧYoolyunmgor,p２h０i１cv７,２e７nt(rgSic１uo)lsaisa:rtS４９anＧcdtShreatmentofcatecholaminergic５y６ca．rdia[J]．Cardiologyinthe[１８]cKheHAmisRtrAyZ,M２I０Ｇ１K８HO,４３７R(A１ＧS２S)A:１N１IS９Ｇ１,３１K．HARAZMIＧKHORASSAＧgNeIneJti,cvRAaSriTyanEtiGAntRＧhMOeaGngHAiopDoiAMetinＧlAik,eetaprolt．eiAnss４ocigaetino,２eno０(w１ift)ha[１９]９mE７eR．tabolicsndrome[J]．BMCMedicalGenetics,２０１９:gKiIoNpoOieVtiASnＧlikeA,prSoOteKinOsL４OV(AANEGAP,TLO４RL)OgVenKeYpo,lyetamorlＧ．pAnhnailsomfsSatrnodkreisakondCfberraeibnroavrtaesrciuolvaerDnoiussmeasaelsfo,r２m０１at８io,２n７[J(４]．)J:o９u０r８Ｇ９１３．Ｇ[２０]ScrEeREDENIiaNtaAlRTG,S２eGOxKpCreEssiOoni,LsnUTeuHrIoＧpCroAtRecTtiEveiRnR．DHuenＧtingatsoends’strdisease(HD)andexemplifiesacompensatoryaspectＧeo２fH２２３D１Ｇi．nducedgeneregulation[J]．PLoSOne,２０１１,６(７):[２１]pHreAsDsiAonRA,MILANyEoSiIdＧEβ,seSnQsiUtiAviStySINAIAa,netdAall．zRheGiSm２eerxＧdisease:gpernedoimctesＧwaimdeltranscriptomicpr,ofMiliCngandbioinforma’Ｇstei９c０s９d．atamining[J]．TranslationalPsychiatry,２０１６,６(１０):[２２]pAlSaSyEbLMANNE,HERTELJ,hSoCodHMadIvDerTCsitieOsi,netparle．dIincttienrＧanxietyetanwddeenepRreGsSsi２vedanidsocrhdielrds:findingsfromageneralpoＧg１p１u０la４tＧi１o１n１s３a．mple[J]．DepressionandAnxiety,２０１８,３５(１１):[２３]４LObrfeoNarGstlaccYPatractie,neGoxAmcahOZHa[Jn]ge．Cp,arnoHUXcmerMotes,etetdihcealinc．eyDt,oo２tw０o１xn８ircei,７tgyul(９oafNtion):４６KcofM９０Ｇe４ll７sC０iT０n[２４]．bHoAyLESTRAPAPp,PRICENT．TyheprotonＧlinkedmnctioonnaocanrＧregxullaattieontr[Jan]s．Boirotcehrem(iMcaClTJo)ufranmalil,１:９９st９ru,３c４t３ur(e２,)f:２u８１．d[２５]cGreOaOseDWdsIpeNrmAineoC,xJADALLpAHS,TOUBAJIA,etal．InＧandprostaticintraepiidtahseeliaelnxreeospsiloasniatinhisusumeasn[Jpr]o．stTatheePcarnocseＧr[２６]tate,２００８,６８(７):７６６Ｇ７７２．cCAreH[Jna]dsA．eeTadHURelVicEobDaIctRer,pDylEoriSＧaAsBsoLcEiaTtedTg,asAtrSiIcMcanMce,rreitasklin．ItnhＧeOnrncoeggeionnoe,２fC０１５ol,o３m４b(２iai６)s:３４m２e９dＧiatedbyspermineoxidase(３本文编辑４４０．　黄建乡)