肌肉减少症相关致病基因的生物信息学

20213142・140・CHIN

J

OSTEOPOROS

BONE

MINER

RES

Vol.

14 No.

2

March

10，

2021DOI：

10.

3969/.l674-2591.2021.02.006

•临床研

九肌肉减少症相关致病基因的生物信息学王莉华1,辛宁1,2,连晓宇‘，林帆1,2［摘要］目的利用生物信息学方法探索有关肌肉减少症(简称肌少症)的生物调控因子及信号通路。

方法

从美国国立生物技术信息中心基因表达数据库(Gene

Expression

Omnibus,

GEO)下载肌少症相关数据

集GSE1428及GSE8479,利用Perl软件将数据集合并，R软件筛查老年肌少症患者骨骼肌与青年人骨骼肌间

差异表达的基因。利用在线工具DAVID进行基因本体论及京都基因和基因组百科全书通路富集，使用

STRING数据库进行差异编码蛋白的相互作用分析。结果

基因表达量以log2差异倍数(log

I

FC

I

)

>0.5、

调整的P值<0.05为筛选标准，共筛出⑵个差异基因，其中69个呈高表达，52个呈低表达。差异表达排在

前6

位的基因分别是

SLPI

(log

FC

=

1.233)、MYH8

(log

FC=

1.

079)、CDKN1A

(log

FC=

1.075),

GADD45G

(log

FC

=

-1.

190)、SLC38A1

(log

FC

=

-1.

168)、HOXB2

(log

FC

=

-1.079),均为

P<0.001。差异表达基因主

要富集在糖酵解/糖异生及p53信号通路，CYCS、CDKN1A、TPI1、LDHA等4个关键基因位于这两条通路中。

结论

SLPI、MYH8、CDKN1A、GADD45G、SLC38A1、HOXB2、CYCS、TPI1、LDHA

等基因及糖酵解/糖异

生与p53信号通路可能为肌少症发病的调控因子。［关键词］

肌肉减少症；生物信息学；差异表达基因；SLPI；

GADD45G中图分类号：R685

文献标志码：AComprehensive

bioinformatics

of

genes

associated

with

sarcopeniaWANG

Li-hua'

,

XIN

Nin'，2,

LIAN

Xiao-yu1

,

LIN

Fan'，21.

Provincial

Clinical

Medical

College

of

Fujian

Medical

University,

Fuzhou

350001,

China

；2.

Department

of

Geriatric

Medicine,

Fujian

Provincial

Hospital,

Fuzhou

350001,

China［Abstract

］

Objective

To

explore

the

biological

regulatory

factors

and

signaling

pathways

related

to

sarcopenia

using

bioinformatics

methods.

Methods

The

sarcopenia-related

datasets

GSE1428

and

GSE8479

were

downloaded

from

the

Gene

Expression

Omnibus

database.

The

Perl

software

was

used

to

merge

two

datasets

into

one

matrix.

The

R

software

was used

to

screen

out

the

differentially

expressed

genes

(

DEGs)

between

the

skeletal

muscles

of elderly

patients

with

sar-

copenia

and

those

of

young

adults.

Gene

ontology

enrichment

analysis

and

Kyoto

Encyclopedia

of

Genes

and

Genomes

pathway

were

analyzed

using

the

DAVID

online

tool.

The

STRING

database

were

used

to

analyze

the

interaction

of

differ­entially

encoded

proteins.

Results

DEGs

were

defined

as

genes

log2

fold

change

(log

I

FC

I

)

>0.5,

and

adjusted

P

value

<0.

05.

A

total

of

121

DEGs

were

screened

out,

including

69

up-regulated

genes

and

52

down-regulated

genes.

The

top

six

DEGs

with

the

highest

log

I

FC

I

value

were

SLPI

(log

FC

=

1.

233)

,

MYH8

(log

FC

=

1.

079)

,

CDKN1A

(log

FC=1.075)

,

GADD45G

(log

FC

=

-1.

190)

,

SLC38A1

(log

FC

=

-1.

168)

,

and

HOXB2

(log

FC

=

-1.

079,

all

P<

0. 001).

DEGs

were

mainly

enriched

in

glycolysis/gluconeogenesis

and

p53

signaling

pathways.

Key

genes

that

contributed基金项目：福建省立医院“创双高”火石(科研培育)基金(2019HSJJ17)作者单位：1.350001福州，福建医科大学省立临床医学院；2. 350001福州，福建省立医院老年科

通信作者：林帆，E-mail:

linfandoc@

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2

March

10，

2021・141・to

these

pathways

included

CYCS,

CDKN1A,

TPI1,

and

LDHA.

Conclusion

SLPI,

MYH8,

CDKN1A,

GADD45G,

SLC38A1,

HOXB2,

CYCS,

TPI1,

LDHA,

and

their

pathways

involved,

glycolysis/gluconeogenesis

and

p53 signaling

pathways，

may

be

targets

for

the

molecular

mechanisms

of

sarcopenia.[Key

words]

sarcopenia；

bioinformatics；

differentially

expressed

genes；

SLPI； GADD45G肌肉减少症(简称肌少症，sarcopenia),也

对数转换，Perl软件(v5.28.

1)将两个数据集

合并，筛选出共同基因探针，再用“limma”软

称为肌肉衰减综合征，是一种进行性、全身性的

骨骼肌疾病，包括肌肉质量和功能的加速丧

失［1］。根据欧洲老年肌少症工作组定义，40~79

件包进行批次校正。定义差异表达基因(differen­tially

expressed

genes,

DEGs

)为

log2

倍数变化

岁欧洲男性中肌少症的患病率为1.6%⑵，高龄

英国人群(平均年龄85岁)患病率为3.66%［3］；

根据亚洲肌少症工作组的定义，中国老年人群

(平均年龄72岁)肌少症的患病率为3.1%⑷。

肌少症增加跌倒、骨折、残疾和死亡的风险［5］,

但目前发病机制尚不明确，缺少统一的诊断标准,

故临床对于肌少症的认识不足。临床上获得肌肉

活检样本困难，缺乏特异性的动物或者细胞模型，

所以肌少症的基础及临床研究手段有限。随着二

代测序技术的发展，生物数据库数量急剧增加，

利用生物信息学分析寻找相关致病基因，对研究

肌少症的发病机制有重要意义。材料与方法基因表达谱芯片数据下载本研究以"sarcopenia"为关键词，从美国国

立生物技术信息中心基因表达数据库(Gene

Ex­pression

Omnibus,

GEO

；

https

:

//www.

ncbi.

nlm.

/geo/)下载芯片表达数据集GSE1428及

GSE8479。数据集GSE1428基因芯片信息平台为

GPL96,包含青年人样本10例，老年肌少症样本

12例；数据集GSE8479基因芯片信息平台为

GPL2700，

包含青年人样本

26

例，

老年肌少症样

本25例。以上样本均取材自股外侧肌。青年人的

纳入标准是年龄19~28岁，没有吸烟史和基础疾

病；老年人的纳入标准是年龄65~84岁，没有吸

烟史，排除冠心病、充血性心力衰竭、高血压、

慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、肾功能衰竭、骨关

节病等疾病。差异分析运用R软件(版本4.0.0)对数据进行log2

(log

I

FC

I

)

>0.5,校正后

P

值<0.05。log

I

FC

>0代表在老年肌少症组中该差异基因上调。差异基因功能注释及通路分析将获得的

DEGs

输入

DAVID

6.8

(https：

//

david.

ncifcrf.

gov/)在线工具进行基因本体论

(gene

ontology,

GO)功能分析及京都基因和基因

组百科全书(Kyoto

Encyclopedia

of

Genes

and

Ge­nomes,

KEGG)通路富集，以P<0.05同时伴通

路富集基因数>3为标准筛选。蛋白质相互作用网络及关键基因的获取使用

STRING

数据库

v11.0

(https：

//string-

db.

org/)分析DEGs编码蛋白的相互作用

(protein-protein

interaction,

PPI),设定置信度得

分>0.

4为筛选参数。使用Cytoscape软件v3.

&

0

进行PPI网络可视化分析。再利用Cytohubba插

件进行拓扑学方法分析出各基因的节点值，选取

度值和重要性作为筛选标准，选取各前15名基因

取交集得出关键基因。受试者工作特征曲线采用Graphpad

prism

8对关键基因绘制受试

者工作特征

(

receiver

operating

characteristic

，

ROC)曲线，以曲线下面积

(

area

under

curve，

AUC)的值评价指标的诊断效果，AUC取值大于

0.7。依据约登指数选择最佳截断值，以P<0.05

为差异有统计学意义。结

果差异基因的结果筛选共筛选出DEGs

121个并绘制火山图(图1)

与热图(图2)。高表达基因69个，其中log

FC>

1的有SLPI、MYH8、CDKN1A；低表达基因52

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10，

2021个，其中

log

FC<-1

的有

GADD45G、SLC38A1、

HOXB2

（表

1）。火山GO富集和KEGG分析GO分析中DEGs被分为生物学过程、细胞学

组分、分子功能三类。在生物学过程中，DEGs

主要富集在细胞生长调控、对肽类激素的应答、

对机械刺激、衰老的应答等方面。在细胞学组分

中，DEGs主要富集在细胞外泌体、线粒体内膜、

细胞外基质、胞外间隙、细胞外区域等部分。在

分子功能中，DEGs主要富集在锌依赖性乙醇脱

氢酶活化、蛋白结合、细胞外基质结构活化、

14-3-3蛋白结合等方面。KEGG通路分析表明,

-1.0

-0.5 0

logFC0.5

1.0DEGs主要集中在糖酵解/糖异生、碳代谢、p53

信号通路、AMP依赖的蛋白激酶信号通路、细胞

图1火山图Fig

1

Volcano

plotGSE1428

及

GSE8479

合并数据集筛选出的差异基

色素P450对有害异物代谢的影响、酪氨酸代谢

等方面

（

表

2）。因,红点表示根据I

log

FC

I

>0.

5和P值<0.

05筛

PPI网络模块分析选的上调基因，绿点表示根据I

log

FC

I

>0.

5和P

共得到184对蛋白互作关系，93个蛋白（图

3）。利用韦恩图取交集得到9个关键基因CD-

值<0.

05筛选的下调基因，黑点代表差异表达不显

著的基因KN1A、LDHA、TPI1、LUM、ACTA2、CYCS、

MYH11、

TIMP1、

CTGF，

其中

TPI1

和

LDHA

定

表1差异表达基因位于糖酵解/糖异生信号通路，CYCS和CDKN1A

Table

1

Differentially

expressed

genes基因SLPI定位于

p53

信号通路。ROC曲线分析log

FC调整的P值

35x10-'°4.

90x10-53.

12x10-7MYH8CDKN1AHOXB2对9个关键基因绘制ROC曲线（图4、表

3）,评价效能大小依次为HOXB2、CDKN1A、

-1.079153198-1.

16767231-1.

1898140712.

63x10-''3.07x10-91.03x10-7SLPI、

TPI1、

SLC38A1、

LDHA、

MYH8、

GADD45G、

SLC38A1GADD45GCYCS,均

P<0.05。讨

论本研究通过对GEO数据库中73个样本进行生

logFC：

log2差异倍数，logFC>0代表该基因在老年肌少症组中表达上调物信息学分析，找到了

SLPI、MYH8、CDKN1A等表2差异表达基因KEGG通路分析Table

2

KEGG-pathway

analysis

of

differentially

express

genesKEGG术语

糖酵解/糖异生碳代谢调整的P值

基因数

相关基因LDHA,

TPI1,

ADH1C,

ADH1B,

ADH1A,

DLAT,

FBP2<0.

TPI1,

DLAT,

FBP2,

HIBCH,

IDH3Ap53信号通路AMPK信号通路45CDKN1A,

GADD45G,

CYCS,

CCNG1SCD,

PRKAG1,

FBP2,

TBC1D1,

IRS1CYP1B1,

ADH1C,

ADH1B,

ADH1AADH1C,

ADH1B,

ADH1A细胞色素P450对有害异物代谢的影响酪氨酸代谢KEGG：京都基因和基因组百科全书43

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March

10，

2021・143・ZFP36L1PMP22COKN1ACO14A5

EP841L3PRKAG1LYPLA1ESRRAHOXB2TBC1O1

MRPL34SLC25A11IDH3ADLEU1TPI1CRADORXRGMLF1NDUFA5

IRSl

GADD4SG

COC14B

HIBCH

SOCS2

MTIF2

PTPN3

VEGF8

SLC38A1

WDR12

ETFDH

DLAT

SLC25A12

CYCS

NUDT4

NDUFS1

UCP3XJ222222222--------->07图2差异表达基因聚类树形图和热图Fig

2

Cluster

dendrogram

and

heat

map

of

differentially

expressed

genes横坐标代表芯片中的样本名称，纵坐标代表差异基因的名称；红色代表高表达，绿色代表低表达，黑色代表相

对表达差异不显著9个关键基因及p53、糖酵解/糖异生两条KEGG

码分泌性白细胞肽酶抑制剂，具有抗炎特性，呈

浓度依赖性地与核因子kB

(

nuclear

factor

kappa-B

,

NF-kB)

p65竞争白介素-8和肿瘤坏死因子(tumor

necrosis

factor-a,

TNF-a)启动子上的位点⑷，而通路，它们对于研究肌少症的发病机制具有指导

意义。炎症是肌少症发生的重要机制。SLPI基因编

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10，

2021DDET41OL4A5>4MGP-FLNA^DCNLUMLB'A:DKN1A；RADDJASVEGIC1CBIYOD1IRC1Sl(ABP3DLA：CYCS>PIFIRS1NDURTP11FBP：)UKMRPL35»14ADH1(J_^DH1API5A12>G1MIMTIF2|12[RPL34LB图3蛋白质相互作用网络Fig

3

Protein-protein

interaction

network

圆圈越大、颜色越红代表该节点的度值越高

表3关键基因诊断效能评价Table

3

Evaluation

of

key

genes

diagnostic

capabilities基因SLPI灵敏度特异度ALCP值67.5778.3894.

4472.

2297.220.

80560.

77180.

81910.

76200.

80260.

9249<0.

0001<0.

0001<0.

0001<0.

0001<0.

0001<0.

0001=0.

0014MYH8CDKN1AGADD45G62.

1683.7881.0883.7863.

8969.

44SLC38A1HOXB286. 1188.

8980.

5680.

56CYCSTPI154.

0564.

8672.

970.71700.

80330.

8011<0.

0001<0.

0001LDHAALC：曲线下面积NF-kB和TNF-a的活化可诱导骨骼肌合成细胞因

发挥抗炎作用。MYH8编码肌球蛋白重链8,主

要在新生儿骨骼肌中表达，是组成肌肉肌球蛋白

的成分，MYH8高表达是肌肉再生的标志［9-10］；但子，引起肌肉萎缩和消耗［7-8］

o

SLPI在肌少症中

呈高表达，可能通过反馈抑制NF-kB和TNF-a而

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March

10，

2021-145

-但在某些病理状态下骨骼肌再生时祖细胞可以增

殖、分化为肌细胞，但后者无法进入纤维成熟

程。在肌肉再生的过程中，p21对于成肌细胞、

肌纤维及肌管的分化有重要作用［16］,但仍需更多

期［11］,这可能是肌少症患者肌纤维无法正常更新

的研究进行探索。肌肉组织来源于中胚层的间充

质干细胞，在小鼠胚胎发育过程中，GADD45G

的机制之一。CDKN1A

(p21)通过干扰细胞周期

蛋白2和4的磷酸化，抑制细胞从G1期向S期的

转变［12］；在G2期中，p21下调早期有丝分裂抑

基因是促进中胚层/肌节生长所必须的［17］,而肌

节是骨骼肌纤维结构和功能的基本单位。

GADD45G在肌少症患者中表达下调最显著，有

制物1促进Cyclin

A2、Cyclin

B1与细胞周期蛋白

复合物的活化和降解，阻滞G2/M期进程［13-14］o

Dutto等［15］研究提示可通过p53依赖及非p53依

理由猜测其在肌少症的发生发展中扮演重要角色。

SLC38A1基因编码的蛋白产物是谷氨酰胺的重要

赖途径上调p21的转录，从而抑制细胞周期的进

转运蛋白，谷氨酰胺分解途径能快速产生大量能

20213142-146

-CHIN

J

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2

March

10，

2021elderly

European

men

[

J

]

.

J

Cachexia

Sarcopenia

Muscle，

2015，

6：

242-252.量。有研究显示SLC38A1在肌少症者中下调明

显，导致衰老肌肉吸收中性氨基酸的能力受损，

从而限制肌细胞的生长［18］。HOXB2基因高表达

[

3]

Dodds

RM，

Granic

A，

Davies

K，

et

al.

Prevalence

and incidence

of

sarcopenia

in

the

very

old：

findings

有利于肌肉力量的提升［19］和促进间充质干细胞的

自我更新与扩增［20］,本研究首次发现在肌少症患

from

the

Newcastle

85

+

Study

[J].

J

Cachexia

Sar-

copenia

Muscle，

2017，

8：

229-237.者中HOXB2呈下调趋势，具体的机制还需要进

—步研究。GO富集结果显示DEGs主要富集在细胞生长

[ 4]

Yu R，

Wong

M，

Leung

J，

et al.

Incidence，

reversibil­ity,

risk

factors

and

the

protective

effect

of

high

body

mass

index against

sarcopenia

in

community-dwelling

调控、对肽类激素的应答、对机械刺激、衰老等

应答等方面。与衰老相关的肌间脂肪浸润会损害

肌肉性能与代谢状态，同时导致n型肌纤维萎缩

及肌肉纤维质量下降［21］,肌肉力量丧失［22］,影

响肌少症者的活动能力。糖酵解/糖异生途径是KEGG分析的两条相

关通路之一，关键基因TPI1与LDHA参与该通

路［23-2出。骨骼肌是最大的外周胰岛素靶器官，是

糖原贮存及糖酵解/糖异生的主要部位，占血液胰

岛素诱导葡萄糖摄取的80%~90%［25］。n型纤维

主要通过无氧代谢和糖酵解快速产生ATP,在肌

少症者中其含量明显下降，可影响骨骼肌的产能

水平。

以上两种基因在肌少症状态都呈下调趋势。

另一条重要通路是p53信号通路，但已有的结果

各不相同。Fox等［26］认为p53途径在介导废用性

肌肉萎缩中是必不可少的；但Ebert等［27］认为在

雄性小鼠中p53在年龄及虚弱相关的肌肉萎缩中

不起关键作用，也不是维持正常骨骼肌群所必需

的。故该通路在老年肌少症中的作用有待于进一

步研究。本研究存在一定的局限性，主要是由于肌肉

样本获取困难，GEO数据集样本缺少老年非肌少

症对照组，无法排除年龄因素对结果的影响。综上，以上9个差异基因及糖酵解/糖异生及

p53信号通路可能作为今后研究肌少症发病机制

的重要靶点，仍需在后续的实验中进一步验证。参考文献［

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binds

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associated

with

sarcopenia

during

ageing

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Skeletal

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resident

progenitor

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coexpress

mesenchymal

and

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and

are not

affected

by

chronic

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dysregulations

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75：

805-816.[

13]

Kreis

NN，

Sanhaji

M，

Rieger

MA，

et

al.

p21Waf1

/

Cip1

deficiency

causes

multiple

mitotic

defects

in

tumor

cells

[

J]

.

Oncogene，

2014，

33：

5716-5728.[

14]

Lee

J，

Kim

JA，

Barbier

V，

et

al.

DNA

damage

20213142CHIN

J

OSTEOPOROS

BONE

MINER

RES

Vol.

14 No.

2

March

10，

2021・147・triggers

p21WAF1-dependent

Emi 1

down-regulation

[

22]

von

Haehling

S，

Morley

JE，

Anker

SD.

From

muscle

wasting

to

sarcopenia

and

myopenia：

update

2012

that

maintains

G2

arrest

[

J]

.

Mol

Biol

Cell，

2009，

20：

1891-1902.[

J

]

.

J

Cachexia

Sarcopenia

Muscle，

2012，

3：213-217.[15]

Dutto

I,

Tillhon

M,

Cazzalini

O,

et

al

Biology

of

the

cell

cycle

inhibitor

p21

(

CDKN1A)

：

molecular

mech­[

23]

Trentham

DR，

McMurray

CH，

Pogson

CI.

The

active

chemical

state

of

D-glyceraldehyde

3-phosphate

in

its

reactions

with

D-glyceraldehyde

3-phosphate

dehydro-

genase，

aldolase

and

triose

phosphate

isomerase

[

J]

.

anisms

and

relevance

in

chemical toxicology

[

J]

.

Arch

Toxicol，

2015，

89：

155-178.[ 16]

Chinzei

N，

Hayashi

S，

Ueha

T， et al.

P21

deficiency

delays

regeneration

of

skeletal

muscular

tissue

[J].

PloS

one，

2015，

10：

e0125765.[ 17]

Kaufmann

LT，

Gierl

MS，

Niehrs

C.

Gadd45a，

Gadd45b

and

Gadd45g

expression

during

mouse

em­bryonic

development

[

J]

.

Gene

Expr

Patterns

，

2011，

11：

465-470.[ 18]

Giresi

PG，

Stevenson

EJ，

Theilhaber

J，

et al.

Identifi­cation

of

a

molecular

signature

of

sarcopenia

[

J

]

.

Physiol

Genomics，

2005，

21：

253-263.[ 19]

de

Las

Heras-Saldana

S，

Chung

KY，

Lee

SH，

et

al.

Gene

expression

of

Hanwoo

satellite cell

differentiation

in

longissimus

dorsi and

semimembranosus

[

J]

.

BMC

Genomics，

2019，

20：

156.[

20]

Phinney

DG，

Gray

AJ，

Hill

K，

et

al.

Murine

mesen­chymal

and

embryonic

stem

cells

express

a

similar

Hox

gene

profile

[

J]

.

Biochem

Biophys

Res

Communicat，

2005，

338：

1759-1765.[

21]

Ciciliot

S，

Rossi

AC，

Dyar

KA，

et

al.

Muscle

type

and

fiber

type

specificity

in

muscle

wasting

[

J]

.

Int

J

Bio-

chem

Cell

Biol，

2013，

45：

m

J，

1969，

114：

19-24.[24]

Feng

Y,

Xiong

Y,

Qiao

T, et

al.

Lactate

dehydro-ge-

nase

A：

A

key

player

in

carcinogenesis

and

potential

target

in

cancer

therapy

[

J]

. Cancer

Med，

2018，

7：

6124-6136.[

25]

Kitessa

SM，

Abeywardena

MY.

Lipid-induced

insulin

resistance

in

skeletal

muscle：

The

chase

for

the

culprit

goes

from

total

intramuscular

fat

to

lipid

intermediates，

and

finally

to

species of

lipid intermediates

[ J]

.

Nutri-

ents，

2016，

8.[

26]

Fox

DK，

Ebert

SM，

Bongers

KS，

et

al.

p53

and

ATF4

mediate

distinct

and

additive

pathways

to

skeletal

muscle

atrophy

during

limb

immobilization

[

J]

.

Am

J

Physiol

Endocrinol

Metab，

2014，

307：

E245-E261.[

27]

Ebert

SM，

Dierdorff

JM，

Meyerholz

DK，

et

al.

An

in­vestigation

of

p53

in

skeletal

muscle

aging

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J]

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2019,

127：

1075-1084.(收稿日期：2020-10-10)