类风湿性关节炎的发病机制研究

西藏医药2021年第42卷第2期（总155期）●讲座·综述●类风湿性关节炎的发病机制研究李子璇 欧珠罗布 陈国维西藏大学医学院 西藏拉萨 850000

*类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种全身性慢性自身免疫性疾病，它的发病机制至今尚不清楚，大概与遗传、微生物感染及环境以及免疫系统等都有一点关系。RA的病理特点主要有滑膜衬里细胞增生、间质出现大量炎性细胞浸润，微血管的增生、血管翳形成，软骨及骨结构遭到破坏等[1]。其临床特点是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症，经常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子阳性，可以导致关节畸形及功能丧失[2]。目前，类风湿性关节炎的发病率在1%左右，这种疾病对人体的损害是不可逆转的，很多损伤的组织难以修复。并且治疗期间效果艰难，反复发作，给患者带来了极大的痛苦和折磨。1 影响类风湿性关节炎的因素1.1 遗传因素RA的发展其中一个众所周知的危险因素是先天易感性。一些研究集中在确定新的遗传线索，可以参与病理过程，导致类风湿关节炎的发展。随着全基因组关联研究（genome wide association studies,

GWAS）的逐渐完善，人们对遗传基因和RA关系也有了更深一步的了解，通过基因关联检测发现 115 个基因与RA 显著相关，相应于43个RA风险基因位点，特别是下列6个RA 风险基因位点的6个 新 的

顶 端 基 因 位点，它们分别是：RPP14(DNASE1L3-离现状及影响因素分析[J].江苏预防医学,2016,27(06):725-726.[13]赵丽明,李晓萍,周瑶,李洪卫,贺斌,刘兰昕,杜薇,吴勇,马敏,黄方洋,付永兴,祝烨.高原地区高血压患者降压治疗调查分析[J].华西医学,2018,33(03):317-320.[14]Wakabayashi I,Marumo M,Nonaka D,Shimomura T,Eguchi R,Lee

LJ,Tanaka K,Hatake ial Biomarker Peptides Associatedwith Acute

Alcohol-Induced Reduction of Blood e.2016;11(1):0147297.[15]梁海君,王熠,崔海涛.低压缺氧环境对急进高原驻训官兵血压的影响[J].中华保健医学杂志,2011,13(05):409-410.[16]董军亚,蔡伟,岳继华,姜铁民.氨氯地平对高原地区高血压患者的降压效果观察[J].武警医学院学报,2011,20(01):29-31.[17]邓海青,钱东去.安博诺治疗高原地区老年高血压临床疗效[J].现代预防医学,2010,37(13):2544-2546.[18]Caravita S, Faini A, Baratto C, et al. Upward Shift and Steepening of

ABHD6-PXK)、PXT1(ETV7) 、MIR5708(TPD52) 、DDX6(CXCR5) 、SUOX(CDK2) 和PCAT29(LOC145837)[3]。该研究还发现了一个新的RA 潜在风险基因位点(11q23.3，起始位点118528941bp)，该位点包含以下3个基因：TREH-PHLDB1-MIR6716，证实了已知的RA风险基因位点，并鉴定了RA中包括非编码调节性 miRNAs 在内的新的风险基因[4]。研究还发现人类白细胞抗原（HLA）的HLA-DR基因与RA发病也有很大的相关性，特别是：HLA-DRB1/*0401/*0404。HLA-DR基因在应急环境下形成转录后修饰，在RA易感人群中，针对这些转录后修饰蛋白会产生自身抗体即我们通常所说的类风湿因子（RF），正常人则无影响[5]。抗瓜氨酸肽抗体(ACPA)对RA具有高度特异性[6]。滑膜是类风湿性关节炎主要损伤的靶器官，可使滑膜大量增生，出现类似于局部肿瘤的现象，后期临床表现为关节疼痛，功能丧失等[7]。生理状态下，人体内促炎和抗炎处于一种平衡状态，但是如果这种平衡状态被打破，则会引发风湿性关节炎的发生。此外，为了描述新的候选基因的发展，Shchetynsky 等人进行了 RNA 测序-(RNAseq)为基础的表达分析的377个基因与先前证实的 RA 相关基因位点在血细胞亚群的 RA 患者[8]。结果显示，治疗组和未治疗组RA患者ERBB2、TP53 和 THOP1 的表the Blood Pressure Response to Exercise in Hypertensive Subjects at High

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达差异相似，提示 ERBB2、TP53 和THOP1 可能是与

RA 发病相关的新候选基因[8]。众所周知，DNA 甲基化是一种与类风湿关节炎发病相关的表观遗传修饰[9]。Rhead等人指出，与对照组相比，RAPB中存在超甲基化，支持来自PB的fls代表性DNA甲基化特征可能证明是RA风险或疾病状态的有价值的生物标志物[9]。近年来，在调控类风湿关节炎(RA)器官运动的新的遗传因子方面取得了一些有趣的研究结果。1.2 环境因素类风湿性关节炎与环境也有很大的关系，如长期吸烟、职业、饮食以及外界环境等因素都已经被证实与类风湿性关节炎有关。在所有这些与类风湿关节炎的发生有关的环境因素中，吸烟导致的RA的发生已经有了充分的证据，吸烟易于产生瓜氨酸化蛋白，携带有阻断性SE等位基因的受试者尤为突出[10]。众所周知，烟草中含有尼古丁，人们对尼古丁在人体免疫中的作用。Meng等人在影响cg21325723 DNA甲基化水平的rs6933349基因中发现了吸烟与SNP之间的基因-环境相互作用，他们发现：在目前吸烟者中次要等位基因（rs6933349_A）携带者在cg21325723处的甲基化水平较低，这似乎与ACPA阳性RA的风险增加有关[11]。近年来，更有一些实验结果表明，类风湿关节炎的发生与职业和外界环境之间可能存在相关性。在瑞典的一个小队列研究中发现，在接触二氧化硅的吸烟者中观察到发展成 acpa-posi 型RA的风险较高[12]。此外，Bernatsky等人的研究中也指出，工业污染造成大气污染，在此地区或者与工业污染较近的地区，RA的得病率较高[13]。同时也有研究表明，在高寒缺氧的高海拔地区，也可以导致高水平的类风湿性关节炎[14]。有人认为，接触某些农药可能在男性农民中间的类风湿关节炎发病中起一定作用[15]。饮食也是影响RA的一个因素，适度饮酒和较低的红肉摄入量与发病风险降低最相关[16]；低钠摄入似乎可以降低IL-9和转化生长因子的表达，说明低钠饮食可能有抑制促炎症反应的作用[17]。BRENNER M等人的研究发现，短期低镁饮食可降低免疫性关节炎的严重程度和滑膜炎相关基因的表达，也就是短期低镁摄入对患有关节炎严重的的小鼠有保护作用[18]。1.3 肠道菌群的影响风湿性关节炎另外一个主要的影响因素指肠道菌群，最近几年研究者对肠道菌群的研究成为疾病研究的一个热点。胃肠道拥有极其庞大的粘膜表面起着物理屏障的作用，是机体吸收营养的主要场所，同时也是人体与外界环境相通的组织器官。健康人群肠道微生物大致可分为四个门，有1000多种菌株，有厚壁菌门Firmicutes（包括梭菌属），所占比例最大，大西藏医药2021年第42卷第2期（总155期）约在50%~75%，其次是拟杆菌门Bacteroidetes（包括拟杆菌属、普氏菌属和卟啉单胞菌属），约占10％~50％，放线菌门Fusobacteria（包括双歧杆菌）和变形菌门Proteobacteria（包括大肠杆菌）所占比例较小，特别是变形菌门，仅有1%左右[19]。肠道菌群的这种结构可以维持肠道的稳态，它们形成一道菌膜屏障阻止致病菌对人体造成的伤害，有益菌也能通过产生的代谢产物抑菌，调节机体的免疫应答和炎症反应。WANG等[20]的研究表明，短链脂肪酸（SCFAs）表型、功能及基因水平上与风湿性关节有高度相关性。肠道共生菌群已被证明可以调节T细胞和调节Treg 反应，这些反应是宿主对病原体进行有效防御所必需的，同时规避自身免疫反应和其他免疫病理后果作为宿主对抗病原体的第一道防线，先天性免疫反应依赖于一系列被称为 PRRs 的受体，包括 TLRs 和核苷酸结合寡聚结构域样受体(NLRs)[21]。肠道菌群结构紊乱可以引起各种自身免疫性疾病及代谢性疾病相关，RA这种自身免疫性疾病与肠道菌群的紊乱有很大的相关性。类风湿关节炎患者肠道菌群与正常人群相比丰富度及多样性均降低，从而导致肠道内环境稳态极易遭到破坏，从而诱导黏膜免疫功能异常，诱发各种自身免疫性疾病[22]。类风湿关节炎肠道菌群与健康人群相比共有16个菌株差异较大，其中最为显著差异的有三个特征菌，它们隶属于厚壁菌门的梭菌纲、梭菌目、瘤胃科，其在RA患者肠道中丰度显著增加[23]。有研究使用粪便培养方法发现RA患者产气荚膜梭菌较健康对照组明显升高——梭菌XIVb丰度增加[24]。普雷沃氏菌属（Prevotella）是革兰氏阴性菌，该属菌珠在健康人群的肠道中广泛存在，同时也存在少量的机会致病菌，普雷沃氏菌这种定植和低致病性可能是长期以来与人体产生的互利共生关系[25]。Chen B等人提出普雷沃氏菌属丰度增加对类风湿性关节炎的发生有很大相关性，普雷沃氏菌一方面可以通过刺激Th17细胞活化产生细胞因子介导炎症反应，另一方面还能产生Pc-p27蛋白刺激RA相关的促炎Th1细胞反应，从而诱导关节炎的发生[26]。美国学者Scher等人[27]及日本学者Maeda等人[28]应用16S sRNA测序技术均发现RA患者拟杆菌属丰度减少，而普雷沃氏菌属丰度增加。Scher等人[27]认为肠道微生物群中普雷沃氏菌属的相对丰度增加是以减少拟杆菌的相对丰度为代价的，普氏菌属能抑制拟杆菌属（如脆弱拟杆菌）的抗炎作用。但是，这与Vaahtovuo等人[29]的实验结果完全不同，他们的研究结果是RA患者肠道中普雷沃氏菌丰度是减少的。149

西藏医药2021年第42卷第2期（总155期）类风湿性关节炎肠道菌群的变化变化RA人群中菌株脆弱类杆菌减少双歧杆菌Bacteroides_plebeiusMegasphaera_elsdenii乳酸杆菌[Ruminococcus]_gnavus（瘤胃球菌）增多Erysipelatoclostridium_ramosum普雷沃氏菌(Prevotella_copri)大肠杆菌（Escherichia_coli）1.4 后天免疫系统

人体免疫系统是类风湿关节炎发病的主要因素，而效应淋巴细胞和调节性T淋巴细胞（Treg）的不平衡是疾病发生的标志。近年来的研究进一步证实了在类风湿性关节炎中Th17细胞与IgA的分泌有关[30]，同时Th17细胞在RA临床前期[31]引发特异性B淋巴细胞产生自身抗体，Th17细胞产生的IL-21与TNF-α[32]共同参与骨的损伤作用。Treg细胞主要通过调节作用来抑制免疫反应的发生，前列腺素E2(PGE2)对Treg细胞的影响首次被描述。PGE2可以通过下调 FoxP3、CTLA-4 和糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子-α受体相关蛋白(GITR)的表达，抑制IL-10的释放等多种途径影响Treg细胞的功能[33]。对于B淋巴细胞，Dek-ker 等研究了自反应B细胞对转化后改变的蛋白质的反应，发现自身和外源的抗氨基甲酰化蛋白都能引起自身对氨基甲酰化蛋白的异常反应[34]。2 展望随着分子生物学研究技术的发展，近几年关于风湿性关节炎的发病机制、治疗等都有研究。包括肠道菌群的移植、免疫细胞、细胞代谢通路、黏附分子以及一些细胞因子等。T淋巴细胞和B淋巴细胞具有较好的表型和功能，新发现的先天性淋巴样细胞(ILC)具有新的作用。未来的研究将需要更好地了解RA的潜在机制，以便开发新的和更具体的疾病治疗方法。

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西藏医药2021年第42卷第2期（总155期）●讲座·综述●我国机械通气患者早期活动的文献计量分析王斌1 孙欣*21林芝市米林县疾病预防控制中心 西藏林芝 8605002山东大学护理学院 山东济南 250021

文献数量（篇）机械通气是ICU抢救重症患者的高级生命支持技术之一[1]，能辅助通气换气，快速改善患者缺氧状态，维持患者生命体征。前期研究表明[2]，长期制动不仅会引起患者生理和心理的双重困扰，还会改变患者的医疗结局。早期活动作为机械通气患者的康复治疗措施，能降低长期制动对患者造成的危害，改善其躯体功能，减少并发症发生率。现有循证医学依据指出[3]，机械通气患者早期活动安全可行。因此，为了更好地了解我国机械通气患者早期活动的研究现状及存在的问题，本研究应用文献计量学的方法，对机械通气患者早期活动相关研究进行分析，文献检索时间截止到2020年5月。旨在为今后我国该领域的研究提供信息和方向。1 资料与方法1.1 文献检索策略以中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库为资料来源；检索时间：各数据库建库至2020年5月1日；检索方式：采用关键词和/或主题词检索；检索词：早期活动、早期运动、功能锻炼、早期康复、运动训练、主动干预、机械通气、肺通气、通气机。1.2 纳入和排除标准

[23]陈梦妮. 类风湿关节炎患者与健康人肠道菌群的比较研究[D].遵义医科大学,2019.[24]Mathewson N D , Jenq R , Mathew A V , et al. Gut microbiome-derived metabolites modulate intestinal epithelial cell damage and mitigate

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early rheumatoid arthritis[J]. J Rheumatol, 2008, 35(8): 1500-5.纳入标准：①各数据库从建库至2020年5月1日在线出版的中文期刊和学位论文；研究对象为机械通气患者；研究内容与早期活动有关。②排除标准：会议、报告、专利、报纸、重复文献、不能获取全文的文献。1.3 统计分析方法

使用NoteExpress对符合纳入标准的文献进行管理，利用EXCEL软件建立数据库并录入文献信息，最终对结果进行描述性统计。2 结果2.1 文献筛选结果与年度变化 见图年份2206289图1 机械通气患者早期活动相关论文发表的直接分布情况2.2 文献地区分布情况 见图2[30] ELIÇABE RJ, SILVA JE, DAVE MN etal.: Association between IL-17 and IgA in the joints of patients with inflammatory arthropathies. BMC

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