2022运用Delphi法对多发性硬化进展评估及诊治综合调研的中国专家共识

2022运用Delphi法对多发性硬化进展评估及诊治综合调研的中国专家共识（全文）

摘要

为形成科学合理、规范实用的中国多发性硬化（MS）进展诊疗的专家意见，运用Delphi法对中国MS进展的诊断、危险因素、治疗和随访进行专家调查，结合前期文献检索结果编制问卷，经过两轮专家调研，通过专家意见赞成水平和专家参与调查研究的积极程度对调研结果进行评估。结果21项问卷条目经42位专家网络进行两轮匿名投票后，最终对16条项目达成共识意见，专家认可度均达到75%以上。通过对MS进展的诊断、危险因素、治疗和随访进行充分阐述并给予推荐性意见，希望能为临床改善MS进展的诊疗状况提供帮助。

多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是一种免疫介导的中枢神经系统（CNS）慢性炎性脱髓鞘疾病，发作和进展贯穿其整个病程。随着对MS认识的不断深入以及针对MS进展药物的上市，早期正确识别MS的进展成为关键。然而，目前尚无统一标准定义MS的进展。因此，有必要结合国际最新研究资料和我国诊疗实际，制定符合我国国情的MS进展诊治共识。

共识意见的撰写采用了国际通用的Delphi程序。首先组建共识撰写专家

小组，小组专家经检索PubMed、Medline、Embase、中国知网、万方和维普数据库下载相关文献，根据GRADE（Grading of

Recommendations Assessment，Development and Evaluation）分级法［1］将文献证据分为4个等级：高质量、中等质量、低质量和极低质量。在充分阅读文献基础上，撰写小组起草共识框架，共涵盖15个热点临床问题。针对热点问题，学组全体专家面对面讨论后，最终确定22个条目进入投票阶段。经过两轮投票并参照专家建议进行修改，于2021年3月在中华医学会神经病学分会神经免疫学组会议上，42位专家对共识意见稿进行充分讨论后，最终对16项条目达成共识意见。未达成共识的条目赞成水平均低于50%，主要涉及残疾进展危险因素（发病年龄、高血压、高血脂、心脏病、慢性肺病和癫痫）和继发进展型MS（secondary

progressive MS，SPMS）诊断的扩展残疾状态量表（Expanded Disability

Status Scale，EDSS）评分界值等方面。专家表决意见分为5级：强烈同意、同意、中立、反对和强烈反对。若专家投票强烈同意+同意比例>75%表示对该条目达成共识。

进展的评估及定义

1.临床上应关注确认的残疾进展（confirmed disability progression，CDP）。CDP定义为残疾较基线时的进展，评估方法依据EDSS，即基线EDSS评分≤5.5分、增加≥1.0分或基线EDSS>5.5分、增加≥0.5分称为CDP［2］。证据等级：高质量28.6%，中等质量42.9%，低质量28.5%。赞成水平：100%。

有研究指出相较3个月的CDP，6个月的CDP是永久性残疾进展可信度更高的指标［3］。此外，确认的残疾累积（confirmed disability

accumulation）也被一些专家用于识别MS的进展，具体评估方法如下：（1）EDSS：与CDP相同；（2）定时25英尺（7.62 m）步行试验（timed

25-foot walk test，T25FW）：12周或24周及以上，T25FW用时增加≥20%；或（3）9孔柱试验（nine-hole peg test，9HPT）：12周或24周及以上9HPT用时增加≥20%［4］。

2.临床上区分复发相关恶化（relapsing related worsening，RAW）以及独立于复发活动的进展是有价值的。证据等级：高质量 33.3%，中等质量

66.7%。赞成水平：92.7%。

RAW是CDP的子集，其定义为初始残疾较基线的增加发生在方案定义的复发后的90 d之内。独立于复发活动的进展事件（progression events

that were independent of relapse activity，PIRA）可能是构成复发型MS患者残疾累积重要驱动因素，PIRA在CDP定义基础上进行以下修订以确定进展与复发活动无关：每次复发30 d或更久后需要重新设定基线参照（复发后≥30 d对相应量表进行首次评估；基线参照为EDSS、T25FW或9HPT）。重新设定的基线残疾评估不应低于原始研究的基线值。在基线参考评估与初始残疾累积（initial disability accumulation，IDA）后30

d内以及IDA确认前后30 d内，不应发生方案定义的复发。PIRA是接受β-干扰素和奥瑞珠单抗治疗后12周和24周CDP的主要影响因素，其所

占比例分别为78.0%（β-干扰素）、88.0%（奥瑞珠单抗）和80.6%（β-干扰素）、89.1%（奥瑞珠单抗）［5］。

3.推荐确认残疾进展的时间为6个月。证据等级：高质量 14.3%，中等质量 57.1%，低质量 28.6%。赞成水平：79.4%。

国际MS咨询委员会修订的指南中指出，MS确认的进展或恶化（confirmed progression or worsening）指在限定的时间间隔（如3、6或12个月）内确认的神经功能障碍增加［2］。欧洲药品管理局在其发布的MS治疗药物临床研究指南中提出，准确定义确认的进展至关重要，评估应包含由同一医生间隔至少6个月所进行的连续检查［5］。

评分是目前评估进展的最佳指标。证据等级：高质量 55.6%，中等质量33.3%，低质量 11.1%。赞成水平：97.1%。

EDSS是一种评估CNS功能的临床医生管理评估量表，用于描述MS患者疾病的进展，也是一种最常在临床试验中使用的评估治疗干预效果的工具。EDSS评分范围为0~10分，0分表示无神经功能残疾，10分表示因MS死亡，评分间隔为0.5分［6］。EDSS的逐步增加有助于识别残疾进展，必须在3和（或）6个月后确认，以区分真实进展与复发相关的可逆性残疾恶化或评估错误［7］。EDSS所记录的神经系统各项检查是用于证明临床进展的“金标准”［8］。

5.除EDSS外，T25FW、9HPT也可用于MS进展的评估。证据级别：高质量28.6%，中等质量42.9%，低质量28.5%。赞成水平：90.3%。

T25FW得分取2次连续步行的平均值，以秒报告。T25FW的变化可预测进展型患者残疾，当变化超过20%时具有临床意义［9］。进行9HPT时要求参与者反复将9个钉子放置并移出9个孔中，速度越快越好。恶化患者中9HPT变化≥20%时被认为有临床意义［10］。此外，有研究者认为包括T25FW和9HPT在内的MS综合功能评分（MS functional composite）也可提供较为全面的神经功能评估［8］。

增加残疾进展风险的高危因素

患者病程10~20年可预测疾病进展风险。证据级别：中等质量25%，低质量75%。赞成水平：88.2%。

当患者存在症状或功能恶化时，其病程可增加疾病进展风险。有研究指出病程每增加1年疾病转变为SPMS的风险增加1.07倍［11］。当复发型MS（relapsing MS，RMS）患者病程为10~20年时，疾病进展至继发进展阶段的风险为病程小于10年患者的6.58倍，病程大于20年时，SPMS的风险增加24.57倍［12］。除疾病进展为SPMS的风险外，病程还是残疾、认知功能恶化的重要预测因子［13, 14］。

7.患者首次发作未完全恢复将增加残疾进展风险。证据级别：中等质量

50%，低质量 50%。赞成水平：80.5%。

MS每次复发都伴有不可逆的髓鞘和轴索损伤风险，这种风险取决于损伤的程度、持续时间以及内在恢复能力。早期复发时恢复较差的患者相比恢复较好的患者可更快进入进展型疾病阶段。研究发现首次发作恢复较好患者相较于恢复较差患者发展为进展型MS的时间平均缩短5年［15］。对于中国MS患者，亦有研究结果表明首次发作未完全恢复可使残疾进展风险增加2.107倍［16］。

8.患者发病最初2年内复发至少2次可增加残疾进展风险。证据级别：中等质量 66.7%，低质量 33.3%。赞成水平：95.1%。

复发频率与疾病进展风险相关［17］。患病期间复发次数在3次及以上的患者疾病进展的风险更高，当患者存在4~6次、7~9次、10次及以上复发时，其疾病进展为SPMS的风险分别为复发1~3次患者的7.19倍、6.04倍和10.31倍［18］。对于中国MS患者，发病最初2年复发次数≥2次者残疾进展风险增加2.217倍［17］。

9.不健康生活方式（吸烟、低维生素D水平）可增加MS进展风险。证据级别：高质量 33.3%，低质量 66.7%。赞成水平：吸烟 82.9%，低维生素D水平 87.8%。

MS的发生发展与不健康生活方式密切相关，但具体机制不明。有研究结

果显示吸烟可使MS进展发生的相对风险增加55%［19］，戒烟可显著降低残疾进展风险［20］。另外，研究结果显示机体低维生素D水平与EDSS分数升高显著相关［20］，且可预测残疾进展风险［21］。

早期提示进展的临床变量及风险预测模型

10.以下症状、体征的恶化或简易临床评估工具能早期提示进展：共济失调、行走困难、膀胱直肠功能障碍、记忆障碍和言语障碍等症状和体征以及MSProDiscussTM工具和YOUR MS问卷有助于医生评估患者进展风险。证据级别：中等质量 50%，低质量 50%。赞成水平：83.0%~97.6%。

存在确定的残疾进展和更高EDSS评分的患者常存在步行困难。高达93%的SPMS患者报告了存在平衡失调或行走困难的症状，且平衡失调和行走困难对患者生活质量造成较大影响［9］。此外，存在残疾进展的患者可出现认知障碍或精神症状，SPMS患者较复发缓解型MS（relapsing-remitting MS，RRMS）患者认知障碍更普遍。RRMS和SPMS患者不同症状出现的频率不同。与RRMS患者相比，更多SPMS患者存在行走困难（88.6%比69.9%）、肌肉痉挛（74.3%比54.1%）、小便失禁或尿急（67.6%比41.7%）和便秘（51.4%比28.3%）［22］。

MSProDiscuss™通过患者既往6个月症状及影响信息形成不同颜色的风险提示系统，以补充医生关于患者进展为SPMS的评估［23］。

MSProDiscuss™在识别SPMS时具有较好的敏感度和特异度。德国一项研究指出，将EDSS评分纳入算法时，RRMS患者的临界值为≤51.6（敏感度0.83，特异度0.82），SPMS患者的临界值为≥58.9（敏感度0.82，特异度0.84）；排除EDSS评分时，RRMS和SPMS的临界值分别为≤46.3（敏感度0.76，特异度0.86）和≥57.8（敏感度0.79，特异度0.74）。MSProDiscussTM可根据不同国家的实际情况进行个性化调整［23］，未来我国或将进行相关研究以验证该评估工具在我国MS患者中使用的价值。

YOUR MS问卷［24］由患者填写，可帮助医生更全面、快速了解患者病情。该问卷内容涉及患者6个月内复发、症状以及疾病对工作和生活的影响，可用于长期自我评估和动态监测病情变化。

早期提示进展的标志物

11.脑和（或）脊髓萎缩和慢性活动性病灶（slowly-expanding lesions，SELs）等影像学标志物可用于临床评估MS进展。证据等级：中等质量

25%，低质量75%。赞成水平：脑萎缩 97.6%，SELs 95.1%。

2020年MAGNIMS共识指出每年脑容量变化-0.4%可作为MS病理性脑萎缩的临界点［25］。脑容量低的RRMS患者在2年内残疾恶化的风险是脑容量高患者的1.75倍［26］。脊髓萎缩速率更快，可在不介入其他MRI指标的情况下独立预测残疾进展。研究发现每年脊髓萎缩率每增加1%，

残疾进展风险增加28%［26］。

SELs是局灶性白质病变的一种，其特点为铁环征，反映了病灶边缘巨噬细胞/活化的小胶质细胞的铁聚集。T2*/FLAIR和相位成像，包括磁敏感加权成像（SWI；图1），对识别铁环征病灶有广阔前景［27］。进展型MS患者多见SELs。有研究结果显示，与RRMS患者相比，SPMS患者SELs数量更多，病灶体积是前者的2倍［28］；此外，≥4个SELs患者更早出现残疾［29］。

12.血清神经丝轻链蛋白（serum neurofilament light，sNfL）水平可用于MS进展和疗效评估。证据等级：中等质量50%，低质量50%。赞成水平：87.9%。

sNfL是神经元损伤的敏感标志物。研究结果显示，患者发病2年的sNfL水平与8年时的残疾严重程度显著相关，发病4年的sNfL水平与15年后EDSS评分显著相关［30］；RRMS患者sNfL水平每升高10倍EDSS评分增加0.53分［31］；基线sNfL水平与患者10年后脑萎缩程度显著相关；与无进展患者相比，残疾进展患者的sNfL水平显著升高［32］。此外，不同治疗药物对sNfL水平亦有不同影响。因此，定期监测sNfL水平可用于监测药物疗效［33］。

治疗及随访

进展的治疗目标包括延缓残疾进展、维持社会功能、促进神经修复/神经保护和减少复发。证据等级：高质量50%，中等质量 16.7%，低质量 33.3%。赞成水平：97.5%~100%。

2018年欧洲多发性硬化治疗与研究委员会（European Committee for

Treatment and Research in Multiple Sclerosis，ECTRIMS）和欧洲神经病学委员会（European Academy of Neurology，EAN）［34］联合发布的MS药物治疗指南中指出，目前并无针对MS的治愈性治疗方法，主要治疗目标为减少复发和延缓进展。本共识撰写小组专家结合ECTRIMS/EAN推荐及自身临床经验，确定了MS进展的治疗目标由多方面组成，包括但不限于延缓残疾进展、维持社会功能、促进神经修复/神经保护、减少复发。

14.对于SPMS，首选的疾病修正药物（disease-modifying drug，DMD）是西尼莫德。证据等级：高质量50%，中等质量50%。赞成水平：95.1%。

MS的DMD必须由患者和医生共同慎重评估治疗的有效性和安全性后进行选择［34］。目前我国现有的DMD药物包括西尼莫德、β-干扰素、芬戈莫德、特立氟胺和富马酸二甲酯，经讨论绝大多数专家推荐西尼莫德作为SPMS的首选药物，该药物为新一代口服鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1- phosphate，S1P）受体调节剂，在外周和CNS内高选择性结合S1P1和S1P5受体［35, 36］。Ⅲ期EXPAND研究结果显示

与安慰剂相比，西尼莫德显著降低平均年复发率55%、6个月CDP风险26%［37］、确认认知恶化风险23%［38］和脑容量损失23%［37］。

15.为能及时更好地管理MS进展，建议至少每6个月随访1次患者。证据等级：中等质量 33.3%，低质量 66.7%。赞成水平：82.4%。

随访对于MS管理至关重要，随访频率和内容（如疗效、残疾评估、安全性等）应注意个体化［39］。ECTRIMS/EAN指南［33］推荐MS进展评估应结合临床与MRI，建议治疗开始6个月内行首次MRI检查，以后每12个月检查1次，以评估DMD疗效。

16.在临床随访中，EDSS、T25FW、9HPT和YOUR MS问卷有助于早期识别MS进展。证据级别：高质量28.6%，中等质量28.6%，低质量42.8%。赞成水平：82.9%~97.6%。

EDSS是目前临床研究中应用最广泛的残疾评估工具，具有良好的国际认可度。T25FW和9HPT与EDSS间具有较强的相关性，但存在地板效应，识别3个月的CDP敏感度较低［40］。YOUR MS问卷是新近发展的由患者报告的MS进展评估工具，可作为临床评估的重要补充。

综上所述，尽早识别MS进展并给予及时治疗具有重要临床意义。尽管目前暂无MS进展诊断标准，但从病程、临床表现、EDSS评分、MRI特点

以及sNFL水平等多维度评估，可有效提示MS是否进入进展阶段。对于进入进展阶段的MS患者，应及早开始西尼默德治疗。