2021卵巢上皮性癌复发患者去化疗处理(全文)

2021卵巢上皮性癌复发患者去化疗处理（全文）

摘 要

近年来，去化疗处理逐渐成为卵巢上皮性癌（卵巢癌）研究领域的热点问题。这种处理方式通过采用分子靶向治疗或免疫治疗替代化疗，让更多患者免受化疗所带来的心理恐惧和治疗痛苦，最终临床获益。去化疗处理是卵巢癌复发后让患者免除化疗的特殊的治疗策略。然而，去化疗处理仍存在着诸多争议，临床上也主要尝试用于多线化疗失败或无法耐受化疗的患者，故需要更多高质量的临床研究探讨适宜的免除化疗患者和精准的去化疗处理方案，为进一步解决卵巢癌耐药问题提供一种可选择的治疗方法，最终改善患者预后。

在过去很长的一段时间内，化疗似乎成为了卵巢上皮性癌（卵巢癌）复发后治疗的“不二法宝”。一旦卵巢癌患者出现复发或转移，无论是否已经实施了再次肿瘤细胞减灭术，只要其身体状况满足化疗的要求，“无一幸免”地给予化疗，进而产生化疗耐药，导致患者最终无药可用。近年来，聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂（poly adenosine diphosphate ribose

polymerase inhibitor，PARPi）、血管抑制剂和免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）的出现，激起了学术界对卵巢癌复发后去化疗（chemotherapy‑free）处理的广泛争议和讨论。本文结合近年来卵巢癌治疗领域中取得的研究进展，对卵巢癌复发后去化疗处理

的相关问题进行阐述。

一、去化疗的定义和意义

肿瘤化疗的历史由来已久。有效的化疗能延长患者的总生存时间（overall

survival，OS）和无进展生存时间（progression free survival，PFS），部分患者甚至得到根治。系统规范的化疗是卵巢癌治疗的基石，然而，化疗本身并非多则有益，并且其所带来的诟病——化疗耐药的产生，使得患者的五年生存率始终低于45%，成为卵巢癌治疗难以逾越的瓶颈［1‑2］。

去化疗处理是当前卵巢癌研究领域的热点问题。那么，什么是去化疗处理呢？简而言之，让肿瘤患者从其他治疗策略中获益，免受化疗所带来的心理恐惧和治疗痛苦，这就是去化疗处理。

对于卵巢癌复发患者而言，去化疗处理既可延长无铂间歇期（platinum

free interval，PFI），为铂类药物的再次使用创造了条件，又可提高复发患者的肿瘤抑制效果。特别指出的是，去化疗指的是暂时免除化疗，并非等同于不治疗，如若条件允许，后续仍有可能使用已恢复敏感的化疗方案进行治疗。

因此，从某种程度上来说，去化疗是一种“以退为进”的肿瘤替代治疗策略。

二、去化疗的应用

卵巢癌的复发情形各有不同，这就导致卵巢癌复发后的治疗与初始治疗存在不同之处。当然，以铂类药物为基础的联合化疗仍是绝大多数卵巢癌复发患者的重要治疗手段［3］。但是，随着化疗线数的增加，患者对化疗药物的敏感性逐渐降低，甚至出现化疗耐药。在这种情况下，化疗不但没有带来生存获益，反而增加卵巢癌复发患者的治疗难度，使得临床医师不得不关注和考虑去化疗处理问题。当然，要想厘清这一问题，首先应弄清楚卵巢癌复发的定义和分类。

（一）卵巢癌复发的定义和分类

卵巢癌复发包含两种不同的情形，复发和未控。（1）复发：即患者经过满意的肿瘤细胞减灭术和规范足疗程的化疗之后达到临床缓解，但一线治疗结束半年后再次出现肿瘤的证据。（2）未控：即患者经过满意的肿瘤细胞减灭术和规范足疗程的化疗之后达到临床缓解，但一线治疗结束半年以内再次出现肿瘤的证据，或者患者经过一线治疗后仍处于肿瘤稳定或肿瘤进展阶段。

根据复发的迹象和证据，卵巢癌复发可分为生化复发、影像学复发和临床复发。临床上仅出现血清CA125水平升高但无影像学复发证据者称为生化复发；如果影像学检查发现患者有肿瘤复发征象，但血清CA125水平

在正常参考值范围内，称之为影像学复发；患者出现临床症状，同时发现血清CA125水平升高和影像学检查有肿瘤复发征象，称为临床复发。

根据患者对初始含铂化疗的反应和PFI的长短，卵巢癌复发又可分为部分铂敏感、完全铂敏感、铂耐药和铂难治［4‑5］，其中，部分铂敏感和完全铂敏感归为铂敏感型复发，铂耐药和铂难治归为铂耐药型复发。

（二）去化疗的适应证

化疗是卵巢癌复发后的常规治疗手段，那么，对于那些经过多线化疗再复发，或者身体状况无法耐受化疗的毒性作用，又或者从心理上抵触化疗的患者，是否可选择其他替代治疗方案呢？这一问题主要涉及去化疗处理的人群选择问题。一般认为，存在以下情况的患者可考虑去化疗处理：（1）多药耐药且携带BRCA1/2基因突变者；（2）曾经发生严重的化疗副反应且经积极处理后仍不能缓解者；（3）既往应用血管抑制剂和PARPi效果显著者；（4）已经历三线或多线化疗者。

（三）支持去化疗处理的相关证据

当前，世界各地涌现出许多关于卵巢癌复发后去化疗处理的Ⅱ期和Ⅲ期临

床试验，这些研究多集中在PARPi单药及PARPi联合血管抑制剂或ICI的应用方面，如：奥拉帕利单药治疗BRCA基因胚系突变的铂敏感型复发性卵巢癌的Ⅲ期临床试验（即SOLO‑3研究）［6］、奥拉帕利单药治疗不同BRCA基因突变及同源重组修复缺陷（homologous recombination

deficiency，HRD）状态的铂敏感型复发性卵巢癌的Ⅱ期临床试验（即LIGHT研究）［7］、奥拉帕利对比非铂化疗治疗铂耐药型卵巢癌的随机Ⅱ期临床试验（即CLIO研究）［8］、帕米帕利治疗铂敏感型或铂耐药型卵巢癌［9］、奥拉帕利联合西地尼布治疗铂敏感型复发性卵巢癌的随机开放性Ⅱ期临床试验（即study 4研究）［10］、奥拉帕利联合度伐利尤单抗（durvalumab，别称I药）治疗BRCA基因胚系突变铂敏感型复发性卵巢癌患者（即MEDIOLA研究）［11］、尼拉帕利联合贝伐单抗治疗铂敏感型复发性卵巢癌（即NSGO‑AVANOVA2/ENGOT‑ov24研究）［12］、尼拉帕利联合派姆单抗（pembrolizumab，别称K 药）治疗铂耐药型卵巢癌（即TOPACIO/KEYNOTE‑162研究）［13］等。其他研究探讨了血管抑制剂或ICI单独应用于铂耐药型卵巢癌患者的疗效，包括安罗替尼［14］、纳武利尤单抗（nivolumab，别称O药）［15］和阿瓦利尤单抗（avelumab，别称B药）［16］。个别研究尝试ICI联合应用的疗效，比如伊匹木单抗（ipilimumab，别称Y药）和纳武利尤单抗治疗难治性卵巢癌［17］。

1. 铂敏感型复发性卵巢癌：Cadoo等［7］研究显示，在所有卵巢癌铂敏感型复发患者中，奥拉帕利单药治疗BRCA 基因突变患者的客观缓解率（objective remission rate，ORR）及疾病控制率（disease control rate，

DCR）、CA125 应答率和PFS 最高，其次是BRCA基因无突变但HRD阳性的患者，并且患者对奥拉帕利不良事件的耐受性良好。关于PARPi联合血管抑制剂治疗铂敏感型复发性卵巢癌患者的效果，早在2014年，study 4研究［18］就此进行了探索，该研究发现，奥拉帕利和西地尼布联合用药组（n=44）患者的PFS比奥拉帕利单药组（n=46）显著延长（分别为16.5、8.2个月，P<0.05）；特别是BRCA 基因无突变患者，其PFS延长更显著（分别为23.7、5.7个月，P<0.05），OS也显著延长（分别为37.8、23.0个月，P<0.05）。相反，对于BRCA基因突变携带者，西地尼布的加入对患者的生存获益并没有起到多大的成效［10］。NSGO‑AVANOVA2/ENGOT‑ov24研究［12］也得到相似的结果，即无论患者的PFI和HRD状态如何，尼拉帕利联合贝伐单抗比尼拉帕利单药治疗可使铂敏感型复发性卵巢癌患者的PFS获益更明显（分别为12.5、5.5个月），联合用药同时具有改善患者OS的趋势，并且患者的整体耐受性良好，生命质量并未受到影响。血管抑制剂的加入，可与PARPi在BRCA基因无突变患者中产生协同效应，但由于纳入的病例数较少，很难对这一现象作出合理的解释［6，10］。MEDIOLA 研究［11］发现，奥拉帕利联合度伐利尤单抗治疗铂敏感型复发性卵巢癌患者的ORR为63.0%，两者联用具有潜在的协同效应。

2. 铂耐药型复发性卵巢癌：铂耐药患者是卵巢癌复发后去化疗处理重点关注的群体之一。CLIO研究［8］显示，奥拉帕利单药治疗铂耐药型患者的ORR为18%，高于非铂化疗患者的6%，但奥拉帕利单药治疗患者的DCR

低于非铂化疗患者（分别为36%、42%），BRCA基因突变患者的临床获益大于BRCA基因无突变者（ORR分别为38%、13%，DCR分别为62%、30%）。来自中国人群的数据显示，新型国产PARPi——帕米帕利单药治疗铂耐药型卵巢癌患者的PFS也仅为6.2个月［9］。1项来自国内的前瞻性、单臂、单中心Ⅱ期临床试验［14］的初步结果显示，血管抑制剂——安罗替尼单药治疗铂耐药型卵巢癌患者的ORR为35.7%，DCR为85.7%，对铂耐药型卵巢癌患者具有一定的疗效。ICI在铂耐药型卵巢癌患者中也具有一定的疗效，如：（1）单药治疗：研究发现，纳武利尤单抗治疗铂耐药型复发性卵巢癌患者的ORR为15%，DCR为45%，中位PFS为3.5个月，中位OS为20.0个月［15］；阿维鲁单抗（avelumab）治疗铂耐药型卵巢癌患者的ORR为9.6%，中位PFS为11.2个月［16］。（2）双药治疗：纳武利尤单抗与伊匹木单抗双药免疫同步治疗可使复发性或难治性卵巢癌患者的中位PFS由2.0个月延长至3.9个月［17］。目前的研究还发现，无论同步疗法还是序贯疗法，双药（度伐利尤单抗和曲美利单抗）免疫治疗铂耐药型卵巢癌患者的中位PFS并无差异［19］。尼拉帕利联合派姆单抗治疗铂耐药型卵巢癌患者的ORR 为18%，DCR为65%［13］，且疗效不受BRCA基因突变状态的影响。（3）三药治疗：1项关于PARPi、血管抑制剂和ICI的Ⅱ期开放性临床试验发现，铂耐药型卵巢癌患者可耐受尼拉帕利、贝伐单抗和多塔利单抗三联法并且疗效肯定，患者的中位PFS达7.6个月［20］。尽管如此，铂耐药问题的整体形势严峻，治疗效果不尽人意，依旧是横亘在临床上的难题。

三、去化疗处理的药物选择

目前，在世界范围内开展的临床试验中，卵巢癌去化疗处理的方法无非涉及这三大类药物，即PARPi、血管抑制剂和ICI。尤其是PARPi，深刻地变革了卵巢癌原有的治疗模式［21］，近年来逐渐成为了“明星”抗肿瘤药物。PARPi单用或者联合血管抑制剂是目前卵巢癌临床实践过程中主要探索的去化疗处理用药方案，药物用量大致与卵巢癌维持治疗相同［2］。特别指出的是，去化疗处理并不等同于维持治疗，两者的本质区别在于，前者替代化疗，而后者则是维持化疗所取得的抗肿瘤疗效，不过，它们共同的目的之一都是延长患者PFI和改善患者预后。

1. PARPi：PARPi的应用是卵巢癌治疗史上一个重要的里程碑事件，通过发挥“合成致死效应”在卵巢癌治疗中展现出极大的威力［2，21‑22］。无疑，BRCA基因突变或HRD阳性卵巢癌患者是PARPi的最佳目标人群。奥拉帕利或尼拉帕利的单药治疗或者与其他药物（血管抑制剂或ICI）的联合应用，率先取得研究者的关注。帕米帕利是一种新型的国产PARPi，又名BGB‑290，对PARP1 和PARP2基因均具有较高的亲和力，能穿透血脑屏障，可延长铂敏感型复发性卵巢癌患者的PFS 至15.2个月［9，23］。

2. 血管抑制剂：血管抑制剂的静脉剂型以贝伐单抗为代表，口服剂型有西地尼布和安罗替尼。其中，贝伐单抗是血管抑制剂的经典代表，是可抑制肿瘤血管内皮生长因子的单克隆抗体，与PARPi联合使用，具有延长BRCA

基因无突变的铂敏感型复发性卵巢癌患者PFS的作用。西地尼布是一种泛血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，与奥拉帕利联合使用可使BRCA基因无突变的铂敏感型复发性卵巢癌患者的生存显著获益。安罗替尼是国产新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可作用于血管通路中的多个靶点，其在铂耐药型卵巢癌患者中的远期疗效，值得期待［14］。

3. ICI：ICI 包括细胞程序性死亡受体1（programmed cell death protein

1，PD‑1）抑制剂和细胞程序性死亡配体1（programmed cell death 1

ligand 1，PD‑L1）抑制剂两大类，是近年来恶性肿瘤研究领域的热点话题［24］。ICI与PARPi联合使用具有一定的抗肿瘤协同效应，并改变了多种恶性肿瘤的治疗格局，其产生的疗效不限于卵巢癌复发患者的BRCA基因突变和HRD状态［25］。

四、去化疗的争论和局限性

卵巢癌去化疗处理的主要目的是更加合理地应用其他治疗手段，减少化疗次数，延长PFI，从而减少卵巢癌化疗耐药的发生风险，或者促使已经出现化疗耐药的患者逆转耐药现象，进而改善患者的预后。

关于卵巢癌复发后的去化疗处理，至今存在着诸多争议性问题，如什么时候进行去化疗处理比较合适。鉴于PARPi对BRCA基因突变和HRD阳性患者的独特疗效，笔者认为，对于这类人群，应尽早使用PARPi进行维持治疗，也就是说，可以从卵巢癌一线治疗开始尝试去化疗处理，即减少一

线化疗的疗程数；对于卵巢癌复发患者，也建议尽早使用PARPi替代化疗，尽量减少化疗疗程数，延长PFI，从而降低铂耐药风险。当然，铂耐药和铂难治依旧是难以逾越的临床难题，对于这类人群，在无药可用的情况下，根据患者的身体状况和经济水平，酌情应用PARPi、血管抑制剂或ICI替代化疗。

那么，如何精准地筛选到适宜的免除化疗的患者呢？针对这一问题，根据《上皮性卵巢癌PARP抑制剂相关生物标志物检测的中国专家共识》［26］的推荐，考虑应用PARPi单药治疗时，铂敏感型复发性卵巢癌患者选择HRD检测，铂耐药型复发性卵巢癌患者仅需接受胚系和（或）肿瘤BRCA1/2基因检测，推荐等级均为2A类；使用免疫治疗时，应考虑PD‑1 和PD‑L1 检测［27］。由于PARPi 和ICI 联合治疗实体肿瘤的疗效有限，需要进一步研究发现潜在的获益人群［25］。耐药问题是卵巢癌去化疗处理不得不面对的一大难题［24，28］，在很大程度上增加了患者的身体负担和经济负担。此外，去化疗处理能否前移，甚至提前至一线方案中，也是值得研究者们深入思考的问题。

五、展望

化疗耐药严重制约着卵巢癌患者生存率的提高，是亟待解决的临床难题。“去化疗”这一概念的提出，为解决卵巢癌耐药问题提供了新思路和新方向。去化疗处理作为暂时性替代化疗的手段，其出发点是让患者免受化疗所带来的躯体和心理痛苦，遵循有效、无毒和经济的应用原则。PARPi、血管

抑制剂和ICI的涌现，为去化疗处理增添了新的抗癌“武器”。然而，在临床上，去化疗处理主要尝试用于多线化疗失败或无法耐受化疗的卵巢癌患者，尚无法撼动以铂类药物为基础的联合化疗在卵巢癌治疗中的经典地位，而且现有的临床研究多为Ⅱ期临床试验，并且数据有限，缺乏患者长期生存数据和结局的报道。因此，距离去化疗处理在临床上广泛使用，尚有一段很长的研究道路，需要不断探索。