长链非编码RNA核旁斑组装转录本1(NEAT1)在免疫相关性疾病中的研究进展

细胞与分子免疫学杂志(Chin

J

Cell

Mol

Immunol)2020,

36(

12)1141•综述•

文章编号：1007

-8738(2020)12

-1141

-04长链非编码RNA核旁斑组装转录本1

(

NEAT1)在免疫相关性疾病中的

研究进展张鑫'，任启伟S董冠军彳*

('潍坊医学院医学检验学院，潍坊医学院临床检验诊断学山东省“十二五”高校重点实验室，

山东潍坊261053；

2济宁医学院基础医学院病理生理学教研室，山东济宁272067；'济宁医学院基础医学院免疫学与分子医学

研究所，泰山学者实验室，山东济宁272067)

［摘要］严格调控免疫反应是有效清除病原体和防止过度炎症的基础。核旁斑组装转录本l(NEATl)是近年来被广泛关注的

参与调控免疫反应的长链非编码RNA。已证实，NEAT1在免疫相关性疾病中异常表达(多数是上调)，如脓毒症、炎症性肠病、

自身免疫性疾病及病毒感染。然而，其在疾病发病进程的作用却错综复杂。在机制上，主要作为微小RNA

(miRNA)海绵来抑

制miRNA与目标mRNA之间的相互作用，也可以影响核旁斑介导的基因表达调控。我们总结了

NEAT1在免疫相关性疾病中

的表达变化及作用，重点分析其调控免疫细胞分化和功能的机制，为人们理解NEAT1在免疫相关性疾病中的作用提供理论依据。［关键词］核旁斑组装转录本KNEAT1)；感染；炎症；自身免疫性疾病；综述［中图分类号］R392.9,

R593.2,

［文献标志码］A近年来，微小RNA(microRNA,

miRNA)和长链非

细胞核亚结构必不可少的RNA分子。已证实，

NEAT1含有两个转录本：NEAT1_1

(3.

7

kb

)和

NEAT1_2(23

kb),这两个转录本均为单外显子且仅

编码

RNA(long

non-coding

RNA,

IncRNA)在免疫系统应

答和癌症免疫治疗过程中发挥重要作用。IncRNA是_

类广泛转录但不翻译产生功能性蛋白质的大分子

RNA0物种特异性的加工方式和高度多样化的功能

留在细胞核内参与细胞的调控，其中NEAT1_2中部

结构域元件通过招募54

kD核RNA/DNA结合蛋白

(54

kD

nuclear

RNA-and

DNA-binding

protein,

P54nrb)也称不含POU结构域的八聚核昔酸结合蛋

使其密切参与调控基因表达、亚细胞结构组成和蛋

白复合物稳定等过程，进而介导多种免疫相关性疾

病的发生发展已报道，IncRNA在巨噬细胞、

(

non-POU-domain-containing

octamer-binding

protein,

NONO)来启动核旁斑组装过程⑹。核旁斑作为哺乳

树突状细胞(dendritic

ceUs,

DC)及T细胞等免疫细

胞中都有表达并调控它们的发育、分化和活化的过

动物细胞核亚结构小体存在于核染色质间隙，由

40多种不同的蛋白质以及1种支柱RNA成分：IncRNA

程，提示IncRNA在人类免疫相关性疾病中发挥重要的

作用⑶。核旁斑组装转录本1

(

nuclear

paraspeckle

assembly

transcript

1, NEAT1)作为目前研究最为深

NEAT1构成。同时，NEAT1的表达可直接影响核旁

斑的数量和形态，二者可通过多种机制参与基因表

入的IncRNA之一，其在感染日本脑炎病毒和狂犬病

毒小鼠大脑中首次发现并已被证实参与胱天蛋白酶1

(caspase-1)相关的典型炎性体活化、巨噬细胞极化、

DNA介导的先天免疫应答等免疫反应［4-5］o以下将

达调控，如mRNA保留、腺昔编辑成肌昔(A-to-I编

辑)和蛋白质捕捉等⑴。越来越多的研究表明，NEAT1表达失调参与病

对IncRNA

NEAT1在免疫相关性疾病中的最新研究

进展进行总结，重点介绍其异常表达导致的后果及

毒感染、神经退行性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾

病、癌症等多种疾病的发生发展⑻。目前已知

NEAT1的分子生物学功能如下：①NEAT1对核旁斑

调控免疫反应的机制，旨在为研究免疫相关性疾病

的临床诊断和治疗策略提供新的分子靶点。1

IncRNA

NEAT1的生物学特点IncRNA

NEAT1作为一种“结构RNA”，是构成

收稿日期：2020-09

-20；接受日期：2020-11

-24的形成与维持起关键作用；②NEAT1在病毒感染和

细胞免疫反应中参与对细胞核内蛋白质和RNA的

“招募”机制；③NEAT1可通过调控多种信号转导通

路参与肿瘤的发生发展［9'11］o大量研究报道,

NEAT1还可作为竞争性内源性RNA

(

corrpeting

endogenous

基金项目：国家自然科学基金(81601426)；济宁医学院青年基金(JYQ2011KM015)作者简介：张鑫(1994-)，女，山东青岛人，硕士研究生Tel:

130****8582

；

E-mail:

kaimenfanggou@

126.

com*通讯作者，董冠军，E-mail:

guanjun0323@

mail.

jnmc.

edu.

cn

1142细胞与分子免疫学杂志(Chin

J

Cell

Iol

Immunol)2020,

36(12)RNA,

ceRNA),通过吸附并抑制miRNA的功能来调

节基因的表达2。值得注意的是，NEAT1在免疫相

关性疾病中的作用主要集中在影响核旁斑介导的基

鼠病情，表明NEAT1可通过调节M1/M2型巨噬细

胞极化来改善结肠炎模型发病程度⑺〕。Wang等⑺]

发现通过光动力疗法(photodynamic

therapy,

PDT)治

疗的IBD患者IncRNA

NEAT1表达下调，NEAT1低

因表达上，涉及诸如mRNA的核保留机制或从特定

启动子隔离核旁斑蛋白的过程，进而影响具有免疫

调控功能的基因的转录表达[，3-，4] o2

NEAT1与免疫相关性疾病表达通过影响miRNA204-5p-磷脂酰肌醇3激酶/蛋白

激酶

B

(

phosphatidylinositol

3-kinase/protein

kinase

B,

PI3K/AKT)信号轴缓解IBD。以上研究表明，NEAT1

参与IBD的发病，阐明NEAT1参与IBD发病的具体

近年来，大量研究证实NEAT1在多种免疫相关

性疾病中表达异常，NEAT1的异常表达与免疫相关

性疾病的发生发展密切相关。下面我们将详细介绍

NEAT1在几种主要的免疫相关性疾病中的研究

机制将有助于IBD的预防和治疗。2.3自身免疫性疾病自身免疫性疾病是由机体对自身抗原的免疫反

应导致组织损伤而引起的一系列复杂的异质性疾

病刚。越来越多的证据表明，NEAT1有助于调节免

疫系统，并可能在人类自身免疫性疾病中发挥关键

进展。2.1脓毒症脓毒症是一种由感染引起的严重炎症性疾病,

作用。研究发现，系统性红斑狼疮(systemic

lupus

erythematosus,

SLE)患者外周血细胞中NEAT1的表

以全身炎症反应综合征为特征。有研究利用单细胞

RNA

测序(single

cell

RNA

sequencing,

scRNA-seq)对

达高于健康人，NEAT1高表达可以显著促进趋化因

脓毒症患者外周血单个核细胞生物学特性进行分析,

发现其单核细胞和DC中NEAT1的表达上调⑴)。另

子和细胞因子的表达，包括白细胞介素6(interleukin

6,

IL~6)和

CXC

趋化因子配体

10[chemokine(C-X-C

motif)

ligand

10,

CXCL10],进而影响TLR4通路介导的炎

外，NEAT1的表达与脓毒症患者的疾病风险增加、

疾病严重程度升高和不良预后有关进一步研究

症反应血_26]

o

Dong等0】发现MRiyipr小鼠粒细胞

发现，NEAT1能够通过调控miR-17-5p/Toll样受体4

(Toll-like

receptors

4

,

TLR4)轴⑴

或

miR-125/肥大

样髓源性抑制细胞(granulocytic

myeloid-derived

suppressor

cells,

G-MDSC)中

IncRNA

NEAT1

高表达，

NEAT1通过促进G-MDSC分泌B细胞活化因子

细胞表达膜蛋白1

(

mast

cell

expressionmembrane

protein

1

,

MCEMP1)轴"影响脓毒症的发

(B-cell

activating

factor,

BAFF)促进

B

细胞

I

型干扰

病。不仅如此，NEAT1还被证实与脓毒症引起的多

器官损伤有关。有研究报道，NEAT1在败血症诱导

素(interferon

type

I

,

IFNI

)通路的活化，表明

NEATl的确参与SLE的发病。Shui等宓发现类风

湿性关节炎患者外周血中NEAT1的表达上调，

NEAT1通过抑制信号转导子与转录激活子3

(signal

的急性肾损伤患者体内表达上调，NEAT1通过促进

核因子

kB

(

nuclear

factor-kappa

B,

NF-kB)信号转导

途径加重脂多糖(lipopolysaccharide,

LPS)诱导的细

胞损伤〔闵;在脓毒症诱导的肝损伤中NEAT1通过结

transducer

and

activator

of

transcription

3

,

STAT3)表达

从而抑制Thl7细胞分化参与类风湿性关节炎的发

合miR-Let-7a调控TLR4信号通路活化进而促进炎

症反应"°】。以上研究表明，NEAT1在脓毒症的发病

过程中主要是通过调控miRNA来影响NF-kB、TLR4

等信号通路的活化，进而促进炎症反应和细胞凋亡,

病,而敲低IncRNA

NEATl可有效缓解D型胶原诱导

的关节炎模型小鼠的症状，表明NEATl低表达可显

著缓解关节炎症状。不仅如此，多发性硬化症患者

体内NEATl异常高表达，并且女性患者的发病年龄

和疾病持续时间与NEATl表达呈负相关[⑼。由此

可见，NEATl作为重要的免疫调节因子，广泛的参

与自身免疫性疾病的发病。加剧脓毒症的全身炎症反应。2.

2

炎症性肠病(inflammatory

bowel

disease,

IBD)IBD是一种涉及回肠、直肠和结肠的特发性的肠

2.4病毒感染道炎性疾病，其发病涉及遗传、免疫失调、肠上皮屏

障损伤、肠道菌群和环境等诸多因素⑺)。现有研究

已知IncRNA在病毒感染引起的免疫应答以及宿

主与病原体相互作用中发挥重要的调控功能㈤)。研

究表明，NEATl是病毒诱导产生的针对病毒免疫应

答的关键IncRNA。NEATl在不同的病毒性疾病中既

发现，葡聚糖硫酸钠(dextran

sulphate

sodium,

DSS)

诱导的结肠炎小鼠血清外泌体NEAT1表达较高，而

当沉默NEAT1的表达可促进外泌体介导的Ml型巨

噬细胞向M2型转化，进而缓解DSS诱导的结肠炎小

可以发挥抗病毒作用，也可促进病毒的复制。在抗

病毒方面，Zhang等皿发现人类免疫缺陷病毒1

12期

张鑫，等.长链非编码RNA核旁斑组装转录本l(NEATl)在免疫相关性疾病中的研究进展1143(human

immunodeficiency

virus

1,

HIV-1

)感染引起

NEAT1的表达增加5

~

10倍，而敲除NEAT1导致核

用高通量测序技术以找到其差异表达。我们认为，

今后有关NEAT1的研究应重点探索不同疾病病理条

旁斑数量减少并促进HIV-1

mRNA的转运和出核，

件调控NEAT1表达的机制以及NEAT1其他可能的

进而促进病毒复制，表明NEAT1通过调控核旁斑负

作用机制。值得注意的是，只有极少数研究证实

NEAT1在免疫相关性疾病中的诊断及预后作用，而

调控HIV-1的复制。现有研究表明，NEAT1在流感

病毒、丁型肝炎病毒、汉坦病毒及登革热病毒感染过

靶向NEAT1治疗相关疾病仍处于起步阶段，尚未达

程中均发挥抗病毒作用，其原因可能在于NEAT1能

够诱导一些抗病毒基因，如IL-8的表达〔“

32

-331。在

促进病毒复制方面，1型单纯疱疹病毒(herpes

simplex

virus

type

1,

HSV-1

)可通过宿主细胞中的

IncRNA

NEAT1和细胞核亚结构核旁斑来促进病毒

到临床应用的水平。因此，深入研究NEAT1的表达

调控机制及其发挥免疫调控作用的机制将有助于揭

示相关疾病的发病进展，同时为相关疾病的临床治

疗提供潜在的作用靶点。复制及病毒基因表达增加。值得注意的是，含有

NEAT1

小干扰

RNA(

small

interfering

RNA,

siRNA)的

参考文献：[1

]

Guo

C

J,

Ma

X

K,

Xing

Y

H,

et

al.

Distinct

processing

of IncRNAs

温敏凝胶已经有效的治疗了

HSV-1引起小鼠的皮肤

损伤，这说明NEAT1是治疗HSV-1感染性疾病

contributes to

non-conserved

functions

in

stem

cells

[

J/OL

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Cell,

2020,

181(3)

:

621

-636.

e22.

DOI：

10.

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ceU.

2020.

03.

的有效靶点。由此可见，研究NEAT1在多种病毒感

染的调控机制，有助于指导临床研发更加精准、有效

006.

Epub

2020

Apr

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to function:

the

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noncoding

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36(1)：

25

-64.的靶向药物。2.5其他类型的免疫相关性疾病根据统计，慢性排异反应是影响肾移植患者长

期生存的主要因素。Nafar等［⑹研究发现在肾移植

[3]

Chen

Y

G,

Satpathy

A

T,

Chang

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Gene regulation

in

the

immune

system

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noncoding

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-972.[4]

Zhang

P,

Cao

L,

Zhou

R,

et

al.

The

IncRNA

Neatl

promotes

activation

of

的患者外周血中IncRNA

NEAT1的表达存在异常，推

测NEAT1可能参与肾移植排异反应，为治疗移植患

者的慢性排异反应提供了新的方向。NEAT1可通过

调节炎症反应参与非酒精性脂肪性肝病和牙周炎的

发生发展［36'37］o已知耐受性DC在免疫耐受中发挥

inflammasomes

in

macrophages

[

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HEXIM1

and

NEAT1

long

non-coding

RNA

form

a

multi-subunit

complex

that

regulates

DNA-mediated

innate

immune

response

[

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387

-399.[6]

Wang

Y,

Hu

S

B,

Wang

M

R,

et

al.

Genome-wide

screening

of

重要作用，已有研究发现NEAT1参与诱导DC的免

疫耐受。在小鼠自身免疫性心肌炎模型中，移植低

表达NEAT1的耐受性DC能够减轻心脏中炎性细胞

NEAT1

regulators

reveals

cross-regulation

between

paraspeckles

and

mitochondria]J].

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20(10)

:

1145

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Architectural

RNAs

for

membraneless

nuclear

body

formation

[

J

].

Cold

Spring

Harb

Symp

Quant

Biol,

的浸润，抑制T细胞的增殖，并提高调节性T细胞的

比例，这说明NEAT1在维持机体免疫耐受过程中的

重要意义⑶〕。类似的研究发现NEAT1可通过调节

单核-巨噬细胞和T细胞的分化参与心肌梗死和动脉

2019,

84：

227

-237.[8]

Prinz

F,

Kapeller

A,

Pichler

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The

implications

of

the

long

non-coding

RNA

NEAT1

in

non-cancerous

diseases

[

J/OL

]

.

Int

J

粥样硬化的发病㈤］。可见，NEATI广泛的参与多种

免疫细胞的激活、分化，并在疾病的发病中发挥重要

作用。因此，NEAT1可作为今后免疫相关性疾病的

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Nuclear paraspeckles

function

in

mediating

gene

regulatory

and

apoptotic

pathways[

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Noncoding

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,

潜在治疗靶点。4(4)

:

128

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Wang

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Long

non-coding

RNA

NEAT1

-centric

gene

regulation

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77

(

19

)：

3总结与展望NEAT1在多种免疫相关性疾病中异常表达并且

3769

-3779.[11] Klee

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Prinz F,

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Involvement

of

the

long noncoding

RNA

NEAT1

in carcinogenesis[

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60.通过介导核旁斑的核保留、隔离核旁斑蛋白、miRNA

海绵功能等发挥免疫调控作用。总结文献，NEAT1

[12]

Yu

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NEAT1:

A

novel

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2

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19.在不同的免疫相关性疾病中的表达变化不尽相同，

并且其作用机制也不同。然而，目前人们对于

NEAT1在免疫相关性疾病中的研究大多只局限于利

[13

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non-coding

RNAs

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Long

noncoding

RNA

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36(12)suppressor

cells

contribute

to

IFN-I

signaling

activation

of

B

cells

and

disease

progression

through

the IncRNA

NEAT1

-BAFF

axis

in

NEAT1

-dependent

SFPQ

relocation

from

promoter

region

to

systemic

lupus erythematosus

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bbadis.

paraspeckle mediates

IL8

expression

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Shui

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Knockdown

of

IncRNA

NEAT1

inhibits

T1117/CD4

+

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cell differentiation

through

reducing the

STAT3

protein

alteration

of

peripheral

blood

mononuclear

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driven

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of

long

non-coding

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profile

in

peripheral

blood

of

multiple

sclerosis

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Huang

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Huang

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Circulating

IncRNA

NEAT1

correlates

with

increased

risk,

elevated

severity

and

unfavorable

patients[

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Disord,

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NEAT1

promotes

LPS-induced

inflammatory

injury

in

macrophages

by

regulating

miR-17-5p/TLR4

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Chen

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Xu

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Silence of

long

noncoding

RNA

NEAT1

RNA

and

paraspeckle

bodies

modulate

HIV-1

posttranscriptional

exerts

suppressive

effects

on

immunity

during

sepsis

by

promoting

microRNA-l25-dependent

MCEMP1

downregulation

[

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Effect

of

eleutheroside

Bl

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non

coding

RNAs

and

protein

profiles

of

influenza A virus

infected

A549

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Chen Y,

Qiu

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Chen

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Long

non-coding

RNA NEAT1

plays

an

important

role

in

sepsis-induced

acute

kidney

injury

by

targeting

miR-204

and

modulating

the

NF-kB

pathway

[

J

].

Int [33] Ma

H,

Han

P,

Ye

W,

et al.

The long

noncoding

RNA

NEAT1

exerts

antihantaviral

effects

by

acting

as

positive

feedback

for

RIG-I

Immunopharmacol,

2018

,

59

:

252

-

260.[20]

Zhang

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C,

Niu

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IncRNA

NEAT1

promotes inflammatory

response

in

sepsis-induced

liver

injury

via

the

Let-7

a/TLR4

axis

[

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Print

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May

1.[34]

Wang

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modulates

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of

1

-14.[22]

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Tang A,

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Inhibition of

IncRNA

NEATl

suppresses

the

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the

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