卵巢癌的手术治疗现状

中国医刊 2021 年 第56卷 第4期·专家论坛·

357卵巢癌的手术治疗现状郑雅雯，董涛涛*（山东大学齐鲁医院 妇产科，山东 济南 250010）关键词：卵巢癌；治疗；手术；新辅助化疗；肿瘤细胞减灭术中图分类号：Ｒ７３７．３　　文献标识码：Ａ　　文章编号：１００８－１０７０（２０２１）０４－０３５７－０５doi:10.3969/.1008-1070.2021.04.003手术是卵巢癌最重要的治疗手段之一。对于早期患者，应行全面分期手术，对于晚期患者，则应尽量做到满意的肿瘤细胞减灭术，对于复发患者，则要审慎选择适合手术的患者，以期让患者最大获益。１　初治手术卵巢癌的标准治疗方案通常为初始肿瘤细胞减灭术，然后进行包括铂类和紫杉醇类在内的药物化疗[1]。近年来，虽然各种靶向药物被广泛应用，但肿瘤细胞减灭术是否满意仍旧是影响卵巢癌患者预后的重要因素[2]。如果早期患者希望保留生育功能，或是低风险组织学类型的恶性肿瘤（如早期卵巢上皮性癌、低度恶性潜能肿瘤、生殖细胞肿瘤或恶性性索间质细胞瘤），则可考虑行保留生育功能的手术，即保留子宫，仅切除单侧附件或双侧附件。具体而言，ⅠA期卵巢上皮性癌患者可行患侧附件切除+全面分期手术，ⅠB期卵巢上皮性癌患者可行双侧附件切除保留子宫）+全面分期手术，Ⅰ期黏液性癌患者可行保留生育功能的手术。对于交界性肿瘤，Ⅰ期患者可行保留生育功能的手术并切除残留病灶，生育后再切除子宫和对侧附件。对于恶性性索间质肿瘤及恶性生殖细胞肿瘤，如果肿瘤局限于卵巢，同时子宫和对侧附件正常，可行保留生育功能的全面分期手术，术后可用超声随访监测，完成生育后可考虑接受根治性手术。对不需要保留生育功能的上皮性卵巢癌患者，则应行全子宫及双附件切除+全面分期或肿瘤细胞减灭术。对于身体状态不适合立即手术或初次肿瘤细胞减灭术达到满意效果的可能性较低者，可行新辅助化疗。若初始手术为不全分期手术，比如子宫/附件/大网膜未切除、分期记录不完整、有残留病灶等，如果没有发现残留肿瘤证据并且怀疑为ⅠA期或ⅠB期、无辅助治疗打算的患者，则应考虑完成*通信作者全面分期手术；如果没有发现残留肿瘤证据但怀疑为ⅠC～Ⅳ期的患者，可直接化疗；如果怀疑有可以切除的残留病灶，则应考虑再次行肿瘤细胞减灭术；如果怀疑有无法切除的残留病灶，可先行化疗后再行肿瘤细胞减灭术。对于少见病理类型的卵巢恶性肿瘤，全面分期手术是首选。对于黏液性肿瘤患者，是否有必要常规切除阑尾尚有争议。一项回顾性研究认为没有足够证据支持对于外观正常的阑尾行切除术[3]。据此，最新的美国国立综合癌症网络（National Comprehensive

Cancer Network，NCCN）指南将黏液性癌初次手术时常规阑尾切除改为“发现阑尾外观有异常才切除”。因此术中应对阑尾进行仔细探查，以免遗漏，影响患者预后。交界性肿瘤对化疗不敏感，手术应尽量做到病灶完全切除，对于不全分期手术者，如怀疑有残留病灶，则应再次手术切除子宫和对侧附件以及残留病灶。恶性性索间质肿瘤诊断时多处于早期，预后较好，除上述保留生育功能的情况外，其他患者均建议行全面分期手术。对于无生育要求的恶性生殖细胞肿瘤患者也应行全面分期手术，早期的儿童和青春期患者可以不切除淋巴结，也可仅行大网膜

活检。对于晚期卵巢癌患者，是否进行系统性盆腔和腹主动脉旁淋巴结的清扫一直存在争议。最新的证据来自一项发表于《新英格兰医学杂志》的前瞻性研究（LION研究），该研究统计了647例晚期卵巢癌患者，认为对于已经完全切除肉眼可见病灶且术前影像学及术中探查均未发现淋巴结转移的晚期卵巢癌患者，进行系统性盆腔和腹主动脉旁淋巴结清扫并不能延长她们的总生存期和无进展生存期，并且还会带来更高的术后并发症发生率[4]。因此2020年NCCN指南推荐，对于交界性肿瘤、临床明确的（

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早期儿童和青春期生殖细胞肿瘤以及性索间质肿瘤患者，不常规进行淋巴结清扫。对于低级别浆液性癌和透明细胞癌患者，指南尚无明确推荐，考虑到这类肿瘤对化疗不敏感，如果情况允许，可考虑进行系统性淋巴结切除[5]。这进一步说明，对于晚期卵巢癌患者，淋巴结清扫的目的更多的是肿瘤细胞减灭，而不是全面分期。２　新辅助化疗后肿瘤细胞减灭术部分晚期卵巢癌患者往往因肿瘤体积较大、转移较广泛、粘连较严重等原因无法完成满意的初始肿瘤细胞减灭术，因此新辅助化疗的概念应运而生，即通过先期化疗来降低晚期卵巢癌患者的围术期并发症发生率和死亡率，并增加完全切除手术病灶的可能性。最近一项汇总分析总结了EORTC55917和CHORUS两项试验中共计1220例晚期卵巢癌患者，结果显示，整体来看，新辅助化疗对患者的生存并没有显著影响，但对于Ⅳ期患者，新辅助化疗组患者的中位总生存期显著延长，这提示对于ⅢC/Ⅳ期卵巢癌患者，尤其是肿瘤负荷较高的患者，新辅助化疗可使其生存获益[6]。而一项最新的Cochrane综述则分析了三项随机试验中的1713例ⅢC/Ⅳ期卵巢癌患者，结果显示新辅助化疗并不能显著延长患者的生存时间[7]。SCORPION试验显示虽然新辅助化疗可能并不会使患者生存获益，但能降低手术

死亡率以及肠造口、切除、术后感染等的发生率[8]。因此，尽管可能提高手术疗效，但与标准治疗方案相比，新辅助化疗能否改善患者生存率尚需进一步探索。但需要注意的是，并非所有患者均可受益于新辅助化疗。有回顾性研究发现，新辅助化疗有可能增加卵巢癌患者铂类耐药性，诱导患者对以后的化疗产生耐药，并且这种耐药会影响患者的长期生存率[9]。还有研究认为，虽然新辅助化疗能缩短手术时间，降低手术难度、术中失血量、并发症及术后残留的概率，但多变量分析显示其与患者2年后的死亡率升高具有相关性，死亡率可高达81%[10]。近年来，随着影像学技术以及手术技术的发展，逐步建立完善了一些用于评估卵巢癌晚期患者是否适合新辅助化疗的模型。FAGOTTI等[11]率先提出了一种基于腹腔镜检查结果的定量模型，用以预测肿瘤细胞减灭术能否满意，该模型包括卵巢肿瘤是单侧还是双侧、大网膜是否成饼、腹膜是否有转移、膈肌是否有转移、肠系膜是否挛缩、肠管是否有浸润、胃是否有浸润以及肝脏是否存在转移，其总体中国医刊 2021 年 第56卷 第4期预测准确率可达77.3%～100%。SUIDAN等[12-13]则基于影像学指标和临床特征提出了无创性的评分体系，主要参考患者的年龄、CA125水平、美国麻醉医师协会分级以及影像学检查中提示的脾门/脾脏韧带病灶情况、肝门/肝十二指肠韧带病灶情况、肾静脉水平以上腹主动脉旁淋巴结情况、小肠粘连/腹膜增厚情况、腹水情况、胆囊窝/叶间裂病灶情况、小网膜囊病灶情况以及肠系膜上动脉根部病灶情况，认为当评分＞4分时，不满意肿瘤细胞减灭术比例明显增高，但此临界值因医疗中心和诊疗团队的差异会有改变。这些模型的建立有助于进一步帮助临床医生进行临床决策。除此之外，最近的一项Ⅲ期临床研究也探索了腹腔热灌注化疗在高级别浆液性卵巢癌治疗中的作用，结果发现对于Ⅲ期卵巢癌患者，在中间型细胞减灭术中增加一次腹腔热灌注化疗能显著延长无复发生存期和总生存期，且不良事件的发生率与对照组相当[14]，但仍需要更多的循证医学证据来证实其可靠性。总之，新辅助化疗并不总能替代晚期卵巢癌初始肿瘤细胞减灭术作为一线治疗，但可以作为一般状况差、手术风险高、化疗敏感患者的选择，对于能达到R0的患者要尽可能行初始肿瘤细胞减灭术。目前认为，新辅助化疗能改善手术结果，降低手术死亡率以及肠造口、切除、术后感染等的发生率，但与标准治疗方案相比，可能并不会使患者生存获益。３　复发性卵巢癌的手术治疗复发性卵巢癌患者除了可以行化疗、靶向治疗等，也可以考虑手术治疗，可选择的手术方式通常有二次（极少有情况是3次甚至4次）肿瘤细胞减灭术，部分肝切除术，脾切除术或针对肠梗阻的手术等。前3种手术的目的是尽量切除肿瘤组织，延长患者生存期，而后一种手术则为姑息性手术，目的是改善患者生活质量。一般来说，二次肿瘤细胞减灭术适用于复发病灶孤立且为铂敏感的复发患者。目前主要有两项Ⅲ期临床试验正在进行中，DESKTOPⅢ研究显示，与仅接受化疗的患者相比，接受二次手术和化疗的患者无进展生存期明显延长（分别为14、19.6个月）[15]；而GOG213研究却显示，二次手术并不能显著改善患者的生存期（分别为18.9、16.2个月）[16]。两项研究不一致的结果还需要进一步评估和探讨，这可能是由于GOG213研究中有更多的患者使用了贝伐珠单抗（84%、20%），并且二者入组标准也有一定的差

中国医刊 2021 年 第56卷 第4期异。考虑到目前的临床研究尚未获得最终结果，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心根据复发间隔、复发部位以及肿瘤是否扩散来评估患者是否适合行二次肿瘤细胞减灭术，经过分析，该标准能较好评估二次手术的可行性[17]，也有一些机构提出一些新的评分预测模型[18-19]，但其有效性仍需进一步探索。根据2020年NCCN指南，对于完成初次化疗6～12个月以上复发的患者，若为孤立病灶（或局限性）能够完全减灭且没有腹水的患者，均可考虑行二次肿瘤细胞减灭术。对于铂耐药复发，目前缺乏高质量的证据来验证二次肿瘤细胞减灭术的效果，虽然一些小规模的研究发现对于病灶孤立的铂耐药复发患者，二次手术能延长其生存时间[20-21]，但仍需高质量的研究对其结果进行证实，并进一步确立适合手术患者的选择标准。有关部分肝切除术、脾切除术的数据非常有限，切缘是否阴性以及是否达到满意的细胞减灭是影响患者术后生存的重要因素[22-23]。复发性卵巢癌患者的肠梗阻通常与肿瘤的压迫有关，也可能是由于肠系膜部位的肿瘤导致肠管弯曲，或肿瘤与周围肠管严重粘连所致，在某些情况下，肠蠕动降低也会导致假性梗阻。缓解肠梗阻的手术仅为姑息性手术，有研究显示，有2/3的患者能成功减轻症状[24]，因此对于肠梗阻无法通过内科疗法缓解的患者，可在与其充分沟通的基础上考虑行缓解肠梗阻的手术。４　外科微创技术与机器人手术的应用一直以来，剖腹探查术都是卵巢癌手术的标准术式，但随着技术的进步和微创观念的普及，腹腔镜手术在卵巢癌治疗中的应用越来越多。目前，使用腹腔镜行卵巢癌全面分期手术多局限于早期卵巢癌，与传统开腹手术相比，能减少出血量、缩短住院时间，且术后并发症发生率更低[25]。但不能忽视的是，由于很难彻底全面地对盆腹腔尤其是肠系膜和腹膜表面进行探查，并且有创口肿瘤转移的风险，腹腔镜手术也有其局限性。一项包含了8850例Ⅰ期上皮性卵巢癌患者的观察性研究发现，与开腹手术相比，腹腔镜手术患者术中肿瘤破裂的发生率更高，且全因死亡率也有所增加[26]。对于晚期卵巢癌，腹腔镜手术的应用一直存在争议。晚期卵巢癌强调尽最大可能切除所有肉眼可见的病灶，因此当肿瘤广泛转移，甚至与周围脏器紧密粘连时，腹腔镜手术很难对其进行完整切除。一项回顾性研究统计了3071例新辅助化疗后的晚期·专家论坛·

359卵巢癌患者，结果显示，接受腹腔镜手术患者的3年生存率与开腹手术相似，围术期的死亡风险也相似，且腹腔镜手术患者的住院时间更短[27]。还有回顾性研究显示，对于部分复发的患者，进行腹腔镜下二次肿瘤细胞减灭术是可行的[28-29]。但由于目前鲜有大样本的前瞻性研究，因此腹腔镜手术仍无法成为卵巢癌治疗的常规术式，如果患者肿瘤局限、转移灶少或年老虚弱，无法耐受开腹手术，可考虑在综合评估患者情况后尝试行腹腔镜手术。除此之外，诊断性腹腔镜检查还能用来评估晚期卵巢癌能否进行满意的肿瘤细胞减灭术，从而分析患者是否适用于新辅助化疗。FAGOTTI等[11]率先提出了一种基于腹腔镜检查结果的定量模型，用以预测满意的肿瘤细胞减灭术，且对该模型进行了更新，将“肠系膜是否挛缩”从评分体系中删除，并对其余6项参数进行了补充和更新[30]，以期能更好地指导妇科肿瘤医生的临床决策。最近的一项多中心随机对照研究显示，诊断性腹腔镜检查能降低晚期卵巢癌患者无效剖腹探查的发生率[31]。因此，对于晚期卵巢癌患者，可考虑进行诊断性腹腔镜检查以评估其适合新辅助化疗还是先进行肿瘤细胞减

灭术。随着技术的进步，越来越多的医疗中心开展了机器人手术，但卵巢癌的相关研究多集中于早期无须行细胞减灭术的患者。一项研究比较了Ⅰ期卵巢癌患者使用传统腹腔镜和机器人辅助的腹腔镜的情况，发现二者的生存率相似，且机器人辅助腹腔镜中转开腹的可能性更低，与传统腹腔镜手术相比，机器人辅助腹腔镜手术的1年、3年和5年死亡率分别为97%、68%和78%[32]。对于晚期及复发性卵巢癌，考虑到肿瘤细胞减灭术对腹腔探查的要求，机器人手术的应用仍有争议[33]。虽然目前仍缺乏大样本的前瞻性随机对照研究来进一步探索机器人手术在卵巢癌中的应用，但随着技术的进步，机器人辅助的单孔腹腔镜也在一些医疗中心逐步开展[34]。机器人能进一步将手术视野三维放大，并且仿真机械手活动自由、操作精确，有望为卵巢癌的治疗开创新的道路。综上所述，现代医学已进入了以循证医学为指导的时代，越来越多的大型临床研究为临床医生的临床决策提供了科学的指导。对于早期卵巢癌患者，全面分期手术是关键，而对于晚期卵巢癌患者，如何能最大限度地做到细胞减灭，从而让患者生存获益仍值得进一步探索。

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361上皮性卵巢癌的化疗夏瑜，李秀琴（中国医科大学附属盛京医院 妇科肿瘤科，辽宁 沈阳110004）关键词：上皮性卵巢癌；治疗；化疗；规范；管理中图分类号：Ｒ７３７．３　　文献标识码：Ａ　　文章编号：１００８－１０７０（２０２１）０４－０３６１－０５doi:10.3969/.1008-1070.2021.04.004卵巢癌是女性恶性肿瘤中死亡率最高的肿瘤，过去手术辅以化疗是其主要治疗手段，一直不能突破治疗的瓶颈。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly

ADP-ribose polymerase，PARP）抑制剂的问世，在维持治疗方面给上皮性卵巢癌患者带来了一线曙光。但是，多数患者还是必须要面对复发，复发后如何根据无化疗间期的长短、药物作用机制以及药物不良反应等进行规范化、个体化地选择化疗方案等问题，这些仍然关系到患者的生存与预后。本文针对上皮性卵巢癌化疗的规范、细节管理及临床中存在的问题进行系统梳理。１　上皮性卵巢癌初始化疗方案的演变经过一系列前瞻性、随机对照临床试验，最终确定了铂类联合化疗为治疗上皮性卵巢癌的重要方法。20世纪70年代顺铂问世，通过GOG47研究证实了PAC方案（顺铂+阿霉素+环磷酰胺）的临床缓解率明显优于PA方案（顺铂+阿霉素）[1]。随后在GOG52研究中证实PC方案（顺铂+环磷酰胺）与PAC方案的疾病无进展生存期及总生存期差异均无显著性[2]，添加阿霉素的三药联合治疗没有提高患者的疗效。自此，PC方案成为上皮性卵巢癌的标准治疗选择。随后20世纪90年代紫杉碱类药物问世，1996年的GOG111研究比较了PC方案与TP方案（顺铂+紫杉醇）治疗晚期卵巢癌的疗效[3]。该试验随机分配了410例晚期卵巢癌且初次手术后残留病灶大于1cm的患者，分别接受顺铂（75mg/m2）+环磷酰胺（750mg/m2）/紫杉醇（135mg/m2）治疗。结果[31] RUTTEN M J, VAN MEURS H S, VAN DE VRIE R, et al.

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比较了TP和TC方案（卡铂+紫杉醇）的疗效与不良反应，结果均证实TC方案与TP方案的疗效相当，但是不良反应有所不同。TP方案的消化道毒性、肾脏毒性更加明显，为了减少肾毒性，治疗过程中需要水化；TC方案骨髓抑制更加明显，Ⅳ度白细胞减低发生率高；然而在生活质量和依从性方面，TC方案患者的耐受性和接受度更高。AGO-OVAR5试验[7]、AGO-OVAR7试验[8]、AGO-OVAR9试验[9]分别在TC方案中加入表柔比星、拓扑替康、吉西他滨的三药联合对比TC，结果均显示在TC/TP两药联合基础上，再加一个化疗药物三药联合并未给患者带来生存获益，反而增加毒副反应的发生，从而进一步确定了TC为治疗上皮性卵巢癌的一线标准方案。2004年的SCOTROC试验为针对ⅠC～Ⅳ期上皮性卵巢癌或原发腹膜癌的Ⅲ期随机对照试验，招募1077例患者比较多西他赛+卡铂和TC两个方案的临床疗效，结果显示两组患者的疗效相当，多西他赛组2级以上神经毒性低于紫杉醇组[10]。2011年的MITO-2试验证实DC方案［聚乙二醇脂质体多[33] LUCIDI A, CHIANTERA V, GALLOTTA V, et al. Role of robotic

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