线粒体功能异常与急性肾损伤

线粒体功能异常与急性肾损伤李景瑶　陆利民△（复旦大学基础医学院生理与病理生理学系，上海２０００３２）摘要　线粒体是细胞合成ＡＴＰ的场所，同时还具有多种重要功能。肾小管上皮细胞由于能量代谢旺盛，富含线粒体，多种原因导致急性肾损伤（ａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ，ＡＫＩ）时，肾小管是重要的损伤靶点。越来越多的证据表明线粒体功能异常在急性肾损伤的发生、发展中有着十分重要的作用，而调节线粒体功能也被认为是干预肾损伤的重要切入点。本文就在急性肾损伤中线粒体的改变，包括线粒体活性氧清除障碍、线粒体动力学紊乱、线粒体生成不足、线粒体自噬水平下降、线粒体通透性转换孔异常开放等在急性肾损伤中的作用以及相关机制的研究进展作一综述，旨在加深对ＡＫＩ发病机制的认识和治疗新策略的思考。关键词　线粒体损伤；急性肾损伤中图分类号　Ｒ３３４ａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ，ＡＫＩ）是一类以　　急性肾损伤（肾功能快速下降为特征，临床死亡率较高的急性综合征。肾缺血再灌注（ｉｓｃｈｅｍｉａｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）、脓毒症以及药物不良反应，如抗肿瘤药物顺铂等，是导致ＡＫＩ产生的常见原因。大量研究表明ＡＫＩ发生时，肾小管上皮细胞等肾脏固有细胞内线粒体结构和功能出现异常，而线粒体功能的异常参与了ＡＫＩ的发１］生和发展［。（ＡＴＰ），提供细胞各种代谢所需的能量物质，维持细胞功能稳态，还在调节细胞代谢、细胞内钙稳态、细胞信号传导、细胞凋亡等生物过程中扮演重要角色。近些年来的研究认为线粒体功能紊乱在急性肾损伤发病过程中起着重要作用，通过维持线粒体稳态可有效预防肾脏发病和延缓肾病进展，甚至有人认为线粒体靶向治疗可以成为肾脏疾病治疗的靶点。本文就近期线粒体损伤在ＡＫＩ进程中的变化及影响的研究进展进行综述。△线粒体是广泛存在于真核生物细胞内的细胞器，由外膜、高度折叠的内膜、膜间隙、以及基质构成，是细胞进行呼吸作用及产生能量物质的主要场所。线粒体不仅通过氧化磷酸化产生三磷酸腺苷１９　ＯｈＥＴ，ＫｉｍＪＷ，ＫｉｍＪＭ，ｅｔａｌ．ＮＱＯ１ｉｎｈｉｂｉｔｓｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｍｅｄｉａｔｅｄｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｏｆＨＩＦ１ａｌｐｈａ．ＮａｔＣｏｍｍｕｎ，２０１６，７３５９３．１２０　ＪｉＭ，ＪｉｎＡ，ＳｕｎＪ，ｅｔａｌ．ＣｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆＮＱＯ１ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．ＯｎｃｏｌＬｅｔｔ，２０１７，１３９９６～３００２．２，ＺｈａｎｇＢ，ＹａｎＹＹ，ｅｔａｌ．Ｄｕａｌｎｅｇａｔｉｖｅｅｘｐｒｅｓ２１　ＴｏｎｇＹＨｓｉｏｎｏｆＮｒｆ２ａｎｄＮＱＯ１ｐｒｅｄｉｃｔｓｓｕｐｅｒｉｏｒｏｕｔｃｏｍｅｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ．　Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１７，８５７５０～４５７５８．４２２　ＳｅｏＫＳ，ＰａｒｋＪＨ，ＨｅｏＪＹ，ｅｔａｌ．ＳＩＲＴ２ｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｕｍｏｕｒｈｙｐｏｘｉａｒｅｓｐｏｎｓｅｂｙｐｒｏｍｏｔｉｎｇＨＩＦ１ａｌｐｈａｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｉｏｎ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１５，３４３５４～１３６２．１２３　ＰａｒｋＭＨ，ＢａｅＳＳ，ＣｈｏｉＫＹ，ｅｔａｌ．ＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅＤ２ｐｒｏｍｏｔｅｓｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｏｆｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ１ｎｄｅｐｅｎｄαｉ，２０１５，４７１９６．ｅｎｔｏｆｌｉｐａｓｅａｃｔｉｖｉｔｙ．ＥｘｐＭｏｌＭｅｄｅ２４　ＸｕＤ，ＤａｉＷ，ＬｉＣ．Ｐｏｌｏｌｉｋｅｋｉｎａｓｅ３，ｈｙｐｏｘｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅｓ，ａｎｄｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ．ＣｅｌｌＣｙｃｌｅ，２０１７，１６０３２～２２０３６．２５　ＨｅＷ，ＨｕａｎｇＬ，ＳｈｅｎＸ，ｅｔａｌ．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎ国家自然科学基金（８１８７３６０３）资助课题通讯作者　ｌｕｌｉｍｉｎ＠ｓｈｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎＲＳＵＭＥａｎｄＨＩＦ１／ＶＥＧＦＡｗｉｔｈｉｎｖａｓｉｏｎｏｆｐｉｔｕｉｔａｒｙαａｄｅｎｏｍａ．Ｇｅｎｅ，２０１７，６０３４～６０．５，ＮａｍＨＪ，ＬｅｅＪ，ｅｔａｌ．Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｒｅｇ２６　ＫｉｍＹｕｌａｔｉｏｎｏｆＨＩＦ１ａｌｐｈａｓｔａｂｉｌｉｔｙｒｅｓｔｒｉｃｔｓｒｅｔｉｎａｌａｎｄｔｕｍｏｕｒａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．ＮａｔＣｏｍｍｕｎ，２０１６，７０３４７．１２７　ＮａｋａｓｈｉｍａＲ，ＧｏｔｏＹ，ＫｏｙａｓｕＳ，ｅｔａｌ．ＵＣＨＬ１ＨＩＦ１ａｘｉｓｍｅｄｉａｔｅｄａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｐｒｏｐｅｒｔｙｏｆｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓａｓａｔｈｅｒ，２０１７，７ａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｆｏｒｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ．ＳｃｉＲｅｐ６８７９．ｓｃｕｉｎＤ，Ｏ＇ＢｒａｔｅＡ，ｅｔａｌ．Ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅｓ２８　ＣａｒｂｏｎａｒｏＭ，Ｅｒｅｇｕｌａｔｅｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ１ａｌｐｈａｐｒｏｔｅｉｎｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇａｎｄａｃｔｉｖｉｔｙ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｔａｘａｎｅｔｈｅｒａｐｙ．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２０１２，２８７１８５９～１１８６９．１２９　ＣｈｅｎＳ，ＹｉｎＣ，ＬａｏＴ，ｅｔａｌ．ＡＭＰＫＨＤＡＣ５ｐａｔｈｗａｙｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓｎｕｃｌｅａｒａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎｏｆＨＩＦ１ａｌｐｈａａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎａｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＨＩＦ１ｂｙｄｅａｃｅｔｙｌａｔｉｎｇＨｓｐ７０ｉｎｔｈｅｃｙｔｏｓｏｌ．，２０１５，１４５２０～２５３６．ＣｅｌｌＣｙｃｌｅ２３０　ＣｈｅｎＸ，ＩｌｉｏｐｏｕｌｏｓＤ，ＺｈａｎｇＱ，ｅｔａｌ．ＸＢＰ１ｐｒｏｍｏｔｅｓｔｒｉｐｌｅｎｅｇａｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｂｙｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇｔｈｅＨＩＦ１ａｌｐｈａｐａｔｈｗａｙ．Ｎａｔｕｒｅ，２０１４，５０８０３～１０７．１

　　一、线粒体活性氧清除障碍与急性肾损伤发生线粒体通过氧化磷酸化（ｏｘｉｄａｔｉｖｅｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ，ＯＸＰＨＯＳ）生成ＡＴＰ。由于肾脏近端小管上皮细胞在物质转运过程中能量代谢旺盛，并且缺乏糖酵解的能力，因此，在缺血缺氧情况下，肾小管上皮细胞极易受损，是急性肾损伤的关键靶点。ＫＩ发生时，肾脏组织氧供不缺血缺氧导致Ａ足，线粒体通过氧化磷酸化生成ＡＴＰ减少，ＲＯＳ清除能力显著下降，导致细胞和线粒体发生氧化应激。过量的活性氧沉积可引起ＤＮＡ，包括核ＤＮＡ（ｎＤＫＱＲ１后发现，肾小肾损伤的大鼠中，经腹腔注射Ｓ管上皮细胞线粒体中的ＲＯＳ水平和脂质过氧化产物水平降低，血尿素氮和血肌酐值显著降低，死亡率６］下降［。近期有研究报道，急性肾损伤发生时，ＲＯＳ作为一种信号分子，触发肾小球毛细血管发生炎症７］反应［。ＳＫＱＲ１通过靶向清除线粒体ＲＯＳ，稳定线粒体膜电位，缓解炎症反应，促进了肾功能的恢复。二、线粒体动力学紊乱与急性肾损伤发生线粒体是不断动态变化的细胞器，通过不断分裂和融合来维持自身的动力学稳态。线粒体分裂与ＮＡｓ）和线粒体ＤＮＡ（ｍｔＤＮＡｓ）、蛋白质和脂质等生物大分子发生氧化修饰，生物活性受损，还可导致线粒体通透性转换孔（ｍＰＴＰ）的异常开放和线粒体膜电位的丧失［２］，线粒体内细胞色素Ｃ，Ｃａ２＋等溢出，从而启动线粒体依赖的细胞凋亡途径。在ＡＫＩ发生时，肾组织细胞中ＲＯＳ的含量明显增加，抗氧化剂和自由基清除剂可以改善缺血性肾损伤［３］。因此，通过抗氧化治疗，降低氧自由基浓度，缓解细胞的氧化应激状态，有助于延缓急性肾损伤的发生。但是，研究发现传统抗氧化剂在体内无法靶向清除线粒体内的ＲＯＳ，因此这些抗氧化剂的临床应用价值非常有限。随着线粒体靶向抗氧化剂的发现，这类抗氧化剂可以有效清除线粒体内高水平ＲＯＳ，修复缺血再灌注等疾病中线粒体氧化与抗氧化系统的失衡。目前，线粒体靶向抗氧化剂有三类：ＭｉｔｏＱ、ＭｉｔｏＣＰ，ＳＳ肽，和质体醌类似物（ＳｋＱ１／ＳｋＱＲ１）。抗氧化剂ＭｉｔｏＱ和ＭｉｔｏＣＰ是具有线粒体靶向性的小分子物质，可特异性聚集在线粒体内，通过线粒体呼吸链中的复合物ＩＩ酶的作用，将其泛醌部分快速激活，成为活性泛醇抗氧化剂，从而清除过氧化氢、超氧化物等产物，显著增强线粒体的抗氧化性，维持线粒体膜稳定性。在缺血再灌注诱导ＡＫＩ模型前１５ｍｉｎ，静脉注射ＭｉｔｏＱ可剂量依赖性地减轻小鼠的肾功能障碍［４］。ＳＳ肽是一种新型的线粒体靶向性小分子多肽，代表药物有Ｂｅｎｄａｖｉａ（ＳＳ３１），它能特异性结合在线粒体内膜上，具有抗氧化应激，抗炎及保护线粒体等作用。有研究观察到，与对照组相比，ＳＳ３１治疗组可以减少ＲＯＳ产生，抑制线粒体通透性改变，减轻小鼠肾缺血再灌注后炎症反应、氧化应激的发生，加速线粒体结构的恢复和ＡＴＰ的生成能力［５］。ＳＫＱＲ１是质体醌基癸基三苯基頮的类似物，也是一种线粒体靶向抗氧化剂。在缺血再灌注后引起融合的动态平衡不仅可以维持线粒体的正常形态，还对线粒体ＤＮＡ的遗传完整性、细胞的能量供给、细胞增殖凋亡以及代谢的平衡具有重要意义。线粒体分裂依赖于胞浆内的动力相关蛋白１（ｄｙｎａｍｉｎｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ１，Ｄｒｐ１）和线粒体外膜上的促分裂受体———线粒体分裂蛋白１（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｆｉｓｓｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎ１，Ｆｉｓ１）。线粒体分裂能够适应细胞生长需要，产生更多的线粒体，同时也可以隔离受损后不可修复的线粒体部分，促发线粒体自噬，清除受损线粒体。线粒体融合依赖于线粒体内膜上视神经萎缩蛋白１（ｏｐｔｉｃａｔｒｏｐｈｙ１，ＯＰＡ１）和外膜上线粒体融合蛋白１；２（ｍｉｔｏｆｕｓｉｎ１、２；ＭＦＮ１、ＭＦＮ２）。线粒体融合有助于线粒体间的信号传导和能量传递，从而保证细胞线粒体的均一性，纠正线粒体的不足和缺陷，还可以使线粒体能够更加有效地应对应激时细胞能量需求的迅速增加。因此，线粒体分裂和融合是细胞进行线粒体质量控制，保证细胞能量代谢的重要手段。近年来的研究认为线粒体动力学异常与缺血性细胞损伤和死亡密切相关。在肾脏中，ＡＫＩ的发生和发展均伴随着线粒体动力学的异常，即线粒体分裂过度和（或）融合受阻，线粒体发生碎片化，进而造成细胞死亡，肾功能受损。近期Ｌｉｕ等［８］观察到在顺铂诱导的ＡＫＩ中，在肾小管中表达的多功能适应蛋白Ｎｕｍｂ缺乏会导致ＤＲＰ１Ｓｅｒ６３７的磷酸化水平升高，促使线粒体碎片化，从而加剧了线粒体功能障碍和肾小管细胞凋亡。特异性敲除小鼠肾小管上皮细胞中ＤＲＰ１后，缺血再灌引起的小鼠肾脏损伤、炎症反应、氧化应激及凋亡较野生型小鼠明显减轻，表明由ＤＲＰ１升高导致的线粒体分裂增加是参与ＡＫＩ的重要机制［９］。除了线粒体分裂过度外，线粒体融合受阻也是导致线粒体碎片化的另一重要因素。研究表明［１０］，线粒体外膜促凋亡蛋白Ｂａｋ（Ｂｃｌ２ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓａｎｔａｇｏｎｉｓｔ／ｋｉｌｌｅｒ）在生理状态下定位于线粒体外膜，并与Ｍｆｎｌ、Ｍｆｎ２结合，在缺血诱导

ＡＫＩ模型中，Ｂａｋ与Ｍｆｎ２解离，而与Ｍｆｎｌ保持紧密结合，在抑制线粒体融合的同时激活体内线粒体细胞色素Ｃ释放，进而引起线粒体碎片化及细胞凋亡。所以抑制线粒体过度分裂，促进线粒体融合是增加细胞应激抵抗力的有效措施，这一机制还在很多其他模型中得到验证。由于病理状态下线粒体分裂过度可直接导致线粒体碎片化的产生，抑制线粒体过度分裂被认为是缓解线粒体功能异常和急性肾损伤的潜在策略。在缺血再灌注致大鼠肾损伤模型上，联用线粒体分裂ＳＫ３从而上调氧化还原敏感性转录酶激酶Ｇβ失活，因子ＮＲＦ２，进而保护肾小管细胞免受氧化应激介１４］导的凋亡损伤［。因此，无论在ＡＫＩ损伤和损伤修ＫＩ时肾脏损复期，通过促进线粒体的生成能减轻Ａ伤，促进肾脏修复。研究表明，通过增强线粒体的生成能力，减少ＡＫＩ期间损失的线粒体，可能成为防治肾损伤的新策略。上述提到ＰＧＣ１α作为调节线粒体生成的关键因子，是当今研究热点。近期有研究报道，Ｓｉｒｔ家族是一组ＮＡＤ依赖的去乙酰化酶。其家族成员抑制剂（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｉｖｉｓｉｏｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒ１，ｍｄｉｖｉ１）可明显减少碎片化的线粒体的生成，减轻线粒体损伤，降低肾小管上皮细胞凋亡［１１］。给予ｍｄｉｖｉ１后，Ｄｒｐ１以及促凋亡蛋白Ｂａｘ的表达下降，细胞色素Ｃ的释放也明显被抑制，减缓了近端小管细胞凋亡。三、线粒体生成不足与急性肾损伤发生线粒体是细胞中代谢最为迅速的细胞器，正常情况下，衰老和受损的线粒体通过线粒体自噬方式被不断清除，同时又不断有新的线粒体生成，从而维持了细胞线粒体数量和功能的稳定。ＡＫＩ发生时，病理因素导致大量线粒体损伤，为维持细胞正常的能量代谢需要，细胞必须加速生成新的线粒体，补偿损伤丢失的线粒体。因此，在ＡＫＩ中，若线粒体生成不足，会加剧肾脏损伤。线粒体的生成主要依靠过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子１α（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｇａｍｍａｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ１ａｌｐｈａ，ＰＧＣ１α）和沉默信息调节因子１、３（ｓｉｌｅｎｔｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｒｅｇｕｌａｔｏｒ１、３，ＳＩＲＴ１、３）的调节。其中ＰＧＣ１α在调节线粒体生成中的作用最为明确。作为一种转录共激活因子，ＰＧＣ１α可以激活ＰＰＡＲγ、ＮＲＦ１、ＮＲＦ２等转录因子，促进线粒体ＤＮＡ的复制，调节其下游线粒体相关蛋白的转录合成。有研究证实，在ＡＫＩ发生早期，ＰＧＣ１α转录受到抑制，其蛋白水平及下游相关蛋白表达下降，后期随着ＰＧＣ１α逐渐上升到基础水平，肾功能也得以恢复［１２］。ＡＫＩ发生时，肾近端小管上皮细胞中ＰＧＣ１α表达量显著下调，通过过表达ＰＧＣ１α可改善线粒体功能障碍，促进氧化应激后线粒体功能恢复，减轻ＡＫＩ的损伤［１３］，提示ＰＧＣ１α可以通过促进小管细胞线粒体的生成而促进ＡＫＩ的恢复。近期有学者观察到小管细胞内ＰＧＣ１α的表达水平与肾损伤的程度呈高度负相关，并且进一步探究了ＰＧＣ１α参与ＡＫＩ的具体机制。研究发现ＰＧＣ１α通过激活蛋白激酶ｐ３８使糖原合Ｓｉｒｔ１、Ｓｉｒｔ３调控了ＰＧＣ１α的翻译修饰后的去乙酰化水平［１５］。在缺血再灌注诱导的ＡＫＩ小鼠模型中，给予Ｓｉｒｔ１的激动剂ＳＲＴｌ７２０，可通过激活ＰＧＣ１α的表达，促进线粒体生成，加速肾损伤后的恢复［１６］。此外，给予长效肾上腺素β受体激动剂福莫特罗也可诱导ＰＧＣ１α的表达，提高肾损伤后机体修复能力，减轻肾小管损伤［１７］。四、线粒体自噬水平下降与急性肾损伤发生线粒体自噬是受损线粒体与自噬泡包裹形成自噬体，而后与溶酶体融合形成自噬溶酶体，最终被细胞降解吸收的过程。受损或衰老的线粒体可释放过多的活性氧，进而引起细胞氧化应激损伤甚至凋亡。线粒体自噬可以识别、标记受损或衰老的线粒体，避免其在细胞内堆积，保证细胞线粒体的质量，维持细胞内环境稳定。但是，在病理情况下，伤害性刺激导致受损线粒体增加，超过线粒自噬机制的调节能力，或者线粒体自噬被抑制，最终导致受损的线粒体不能及时清除，在细胞内积聚，线粒体中细胞色素Ｃ，凋亡诱导因子，ＲＯＳ等促凋亡因子释放增加，细胞发生氧化应激，甚至引起细胞出现线粒体依赖的死亡。线粒体自噬可通过多种通路的介导，受多种因素调节，其中ＰＩＮＫ１／Ｐａｒｋｉｎ通路介导的线粒体自噬机制最为明晰。ＰＩＮＫ１（ＰＴＥＮｉｎｄｕｃｅｄｐｕｔａｔｉｖｅｋｉｎａｓｅｐｒｏｔｅｉｎ１）是丝氨酸／苏氨酸激酶，在细胞内，主要位于在线粒体的内膜上。在正常的线粒体内，ＰＩＮＫ１通过基质加工肽酶和蛋白酶体系统被降解，维持在较低的水平。当线粒体损伤，膜电位下降时，ＰＩＮＫ１水解受到抑制，在线粒体外膜积聚，继而招募胞浆中的Ｅ３泛素化连接酶Ｐａｒｋｉｎ分子，ＰＩＮＫ１通过自身的磷酸化酶活性，使Ｐａｒｋｉｎ发生磷酸化被激活，激活的Ｐａｒｋｉｎ通过其Ｅ３泛素化连接酶活性，使线粒体膜蛋白发生泛素化，经泛素化标记的线粒体可被自噬泡识别、吞噬，形成被双层膜结构包裹的自

１８～２０］噬体，最后与溶酶体融合而发生线粒体自噬［。２１］值得注意的是，近期Ｔａｎｇ等［在体内和体外实验ＫＩ结构，有助于稳定线粒体膜电位和功能，避免Ａ时的肾损伤。２５］ＣｙｐＤ是ＭＰＴＰ的重要调节蛋白。Ｙａｎｇ等［观中均观察到，缺血缺氧引起ＡＫＩ时，肾近端小管细ＩＮＫ１／Ｐａｒｋｉｎ介导的线粒体自噬水平升高，而胞中Ｐｉｎｋ１导致自噬水平下降后，引起特异性敲除ＰＲＯＳ积聚以及炎症反应，肾小管肾损伤加重，这些结果支持ＰＩＮＫ１／Ｐａｒｋｉｎ介导的线粒体自噬有保护作用。当ＡＫＩ发生后，细胞处于应激状态，线粒体极易受到损伤，此时，受损线粒体依赖自噬来清除，从ｙｐＤ基因敲除小鼠与对照鼠相比，缺血再灌察到Ｃ注后肾功能损伤减轻，肾小管上皮细胞凋亡减少。ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎＡ，ＣｓＡ）作在心血管系统研究中，环孢素（为ＣｙｐＤ的抑制剂，心肌缺血再灌注损伤后，可以有效抑制细胞线粒体ＭＰＴＰ的开放，从而减少促凋亡物质释放，促进心肌功能恢复。近期有学者探究了２６］环孢素ＣｓＡ在肾脏中的作用，Ｃａｉｒｅｓ等［观察到在而避免细胞进一步出现氧化应激和凋亡。一项研究显示［２２］，给予自噬抑制剂３甲基腺嘌呤，阻断线粒体自噬后，加重了顺铂诱导的线粒体功能障碍。相反，给予自噬激动剂雷帕霉素，降低了顺铂对线粒体的损伤以及肾小管上皮细胞凋亡，提高了细胞存活率。近期有学者关注到一种特异性线粒体自噬激活剂尿石素Ａ（ＵｒｏｌｉｔｈｉｎＡ），其通过激活ＰＩＮＫ１／Ｐａｒｋｉｎ通路介导线粒体自噬，参与调节控制线粒体质量，提高动物肌肉力量和耐力，增强动物运动能力［２３］。但目前ＵｒｏｌｉｔｈｉｎＡ对ＡＫＩ的潜在治疗作用报导较少，有待进一步探究。总之，通过促进线粒体自噬，减少受损线粒体在细胞内的堆积，有可能是缓解ＡＫＩ的途径之一。五、线粒体通透性转换孔异常开放与急性肾损伤发生线粒体通透性转换孔（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｐｏｒｅ，ＭＰＴＰ），是存在于线粒体内外膜之间的一组蛋白复合体，是一种非特异性通道，其分子组成尚未完全清楚，多数学者认为其是由外膜的电压依赖的阴离子通道（ｖｏｌｔａｇｅｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｎｉｏｎｃｈａｎｎｅｌ，ＶＤＡＣ）、内膜的腺嘌呤核苷转位蛋白（ａｄｅｎｉｎｅｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｔｒａｎｓｌｏｃａｔｏｒ，ＡＮＴ）以及亲环素Ｄ（ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎＤ，ＣｙｐＤ）等组成［２４］。多项研究显示，ＭＰＴＰ功能异常导致的线粒体功能损伤在ＡＫＩ中起重要作用。正常情况下ＭＰＴＰ处于闭合状态，然而在ＡＫＩ引起的细胞缺血缺氧、钙超载、氧化应激等病理情况下，线粒体基质高浓度Ｃａ２＋促使亲环素Ｄ与腺苷酸转运体结合，导致ＭＰＴＰ的异常开启，从而使线粒体内膜失去正常的通透屏障作用，引起线粒体膜电位下降，氧化磷酸化的脱偶联，ＡＴＰ合成受阻。严重时可致线粒体外膜破裂，线粒体膜间隙中促凋亡物质，如细胞色素Ｃ，凋亡诱导因子（ａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｄｕｃｉｎｇｆａｃｔｏｒ，ＡＩＦ）释放，细胞内容物水解等一系列恶性事件的发生。因此，抑制ＭＰＴＰ异常开放、稳定线粒体膜大鼠的肾缺血再灌注损伤模型中，使用环孢素可以抑制ＭＰＴＰ的异常开放，维持线粒体稳定，减轻肾小管上皮细胞凋亡、炎症细胞浸润。但是由于环孢素自身有肾毒性，目前尚缺乏足够证据将环孢素Ａ应用到ＡＫＩ的临床治疗中。如果稳定线粒体膜通透性有助于缓解肾损伤，那么需要寻找更为安全、特异的ＭＰＴＰ抑制剂。六、结语与展望肾脏是机体能量代谢旺盛的器官之一，特别是小管上皮细胞有丰富的线粒体，线粒体功能障碍是ＡＫＩ时肾脏固有细胞损伤的重要原因，甚至被认为是ＡＫＩ时肾脏损害发生的中心环节，因此，通过纠正线粒体功能障碍被认为是未来治疗ＡＫＩ，缓解肾损伤的新策略。但由于目前对线粒体各种功能损伤之间的关系还不够明确，特别是对体线粒体的功能障碍发生机制还缺乏清晰和完整的认识，在干预靶点和手段选择上还缺乏清晰的目标，要真正在临床实现通过调控线粒体功能治疗ＡＫＩ，还需要更多的基础和临床研究积累。由于线粒体损伤先于肾损伤发生，因而在理论上，观察线粒体功能改变有望成为早期诊断ＡＫＩ肾脏损伤的指标。参考文献１　ＳｍｉｔｈＳＦ，ＨｏｓｇｏｏｄＳＡ，ＮｉｃｈｏｌｓｏｎＭＬ．Ｉｓｃｈｅｍｉａｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙｉｎｒｅｎａｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ：３ｋｅｙｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓｉｎｔｕｂｕｌａｒｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ．ＫｉｄｎｅｙＩｎｔ，２０１９，９５５０～５６．２　ＷａｎｇＳＹ，ＣａｉＧＹ，ＣｈｅｎＸＭ．Ｅｎｅｒｇｙｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎｉｎｒｅｎａｌｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ．ＢｒＪＮｕｔｒ，２０１８，１２０１１４９～１１５８．３　ＭｕｌｌｅｒＴ，ＤｅｗｉｔｚＣ，ＳｃｈｍｉｔｚＪ，ｅｔａｌ．Ｎｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓａｒｅａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｃｅｌｌｄｅａｔｈｐａｔｈｗａｙｓｔｈａｔｏｐｅｒａｔｅｉｎａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｆａｉｌｕｒｅ．ＣｅｌｌＭｏｌＬｉｆｅＳｃｉ，２０１７，７４３６３１～３６４５．４　ＳｕｋｊａｍｎｏｎｇＳ，ＣｈａｎＹＬ，ＺａｋａｒｙａＲ，ｅｔａｌ．ＭｉｔｏＱｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎｐｒｅｖｅｎｔｌｏｎｇｔｅｒｍｉｍｐａｃｔｏｆｍａｔｅｒｎａｌｓｍｏｋｉｎｇｏｎ

ｒｅｎａｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｎｄｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｅｎｓｉｔｙｉｎｍａｌｅｍｉｃｅｏｆｆｓｐｒｉｎｇ．ＳｃｉＲｅｐ，２０１８，８６３１．６５　ＳｚｅｔｏＨＨ，ＬｉｕＳＹ，ＳｏｏｎｇＹ，ｅｔａｌ．ＭｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｔａｒｇｅｔｅｄｐｅｐｔｉｄｅａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓＡＴＰｒｅｃｏｖｅｒｙａｎｄｒｅｄｕｃｅｓｉｓｃｈｅｍｉｃｋｉｄ，２０１１，２２０４１～１０５２．ｎｅｙｉｎｊｕｒｙ．ＪＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌ１６　ＫｅｚｉｃＡ，ＳｐａｓｏｊｅｖｉｃＩ，ＬｅｚａｉｃＶ，ｅｔａｌ．Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｔａｒｇｅｔｅｄａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ：ｆｕｔｕｒｅｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓｉｎｋｉｄｎｅｙｉｓｃｈｅｍｉａｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ．ＯｘｉｄＭｅｄＣｅｌｌＬｏｎｇｅｖ，２０１６，２０１６９５０５０３．２，ＸｕｅＷ，ＷｕＸ，ｅｔａｌ．ＦＯＸＰ１ｉｎｈｉｂｉｔｓｈｉｇｈｇｌｕｃｏｓｅ７　ＸｉａｎｇＨｉｎｄｕｃｅｄＥＣＭａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎａｎｄｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｉｎｍｅｓａｎｇｉａｌｃｅｌｌｓ．ＣｈｅｍＢｉｏｌＩｎｔｅｒａｃｔ，２０１９，３１３０８８１８．１，ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ，ａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇａｐｏｐｔｏｓｉｓｍｉｃｅ．Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ（Ｂａｓｅｌ），２０１９，８１４３１００３．３１７　ＪｅｓｉｎｋｅｙＳＲ，ＦｕｎｋＪＡ，ＳｔａｌｌｏｎｓＬＪ，ｅｔａｌ．Ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌｒｅｓｔｏｒｅｓｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌａｎｄｒｅｎａｌｆｕｎｃｔｉｏｎａｆｔｅｒｉｓｃｈｅｍｉａｒｅｐｅｒ，２０１４，２５１５７～１１６２．ｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ．ＪＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌ１１８　ＬｉｎＱ，ＬｉＳ，ＪｉａｎｇＮ，ｅｔａｌ．ＰＩＮＫ１ｐａｒｋｉｎｐａｔｈｗａｙｏｆｍｉｔｏｐｈａｇｙｐｒｏｔｅｃｔｓａｇａｉｎｓｔｃｏｎｔｒａｓｔｉｎｄｕｃｅｄａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙｖｉａｄｅｃｒｅａｓｉｎｇｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌＲＯＳａｎｄＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．ＲｅｄｏｘＢｉｏｌ，２０１９，２６０１２５４．１１９　ＡｇｕｉｒｒｅＪＤ，ＤｕｎｋｅｒｌｅｙＫＭ，ＭｅｒｃｉｅｒＰ，ｅｔａｌ．ＳｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄＵＢＬｄｏｍａｉｎａｎｄｉｎｓｉｇｈｔｓｉｎｔｏＰＩＮＫ１ｏｒ８　ＬｉｕＺ，ＬｉＨ，ＳｕＪ，ｅｔａｌ．ＮｕｍｂｄｅｐｌｅｔｉｏｎｐｒｏｍｏｔｅｓＤｒｐ１ｍｅｄｉａｔｅｄｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｆｉｓｓｉｏｎａｎｄｅｘａｃｅｒｂａｔｅｓｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｆｒａｇｍｅｎｔａｔｉｏｎａｎｄｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ．ＡｎｔｉｏｘｉｄＲｅｄｏｘＳｉｇｎａｌ，２０１９，３０１７９７～１８１６．９　ＲａｌｔｏＫＭ，ＰａｒｉｋｈＳＭ．Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｉｎａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ．ＳｅｍｉｎＮｅｐｈｒｏｌ，２０１６，３６８～１６．１０　ＬｏｎｇＲＴ，ＰｅｎｇＪＢ，ＨｕａｎｇＬＬ，ｅｔａｌ．Ａｕｇｍｅｎｔｅｒｏｆｌｉｖｅｒｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎａｌｌｅｖｉａｔｅｓｒｅｎａｌｈｙｐｏｘｉａｒｅｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎｉｎｊｕｒｙｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｎａｍｉｃｓｉｎｒｅｎａｌｔｕｂｕｌａｒｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ．ＭｏｌＣｅｌｌｓ，２０１９，４２８９３～９０５．．１１　ＬｉＮ，ＷａｎｇＨ，ＪｉａｎｇＣ，ｅｔａｌ．Ｒｅｎａｌｉｓｃｈｅｍｉａ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｄｕｃｅｄｍｉｔｏｐｈａｇｙｐｒｏｔｅｃｔｓａｇａｉｎｓｔｒｅｎａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｖｉａＤｒｐ１ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐａｔｈｗａｙ．ＥｘｐＣｅｌｌＲｅｓ，２０１８，３６９２７～３３．１２　ＦｏｎｔｅｃｈａＢａｒｒｉｕｓｏＭ，ＭａｒｔíｎＳáｎｃｈｅｚＤ，ＭａｒｔｉｎｅｚＭｏｒｅｎｏＪＭ，ｅｔａｌ．ＰＧＣ１αｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｃａｕｓｅｓｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｋｉｄｎｅｙｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｉｎｃｒｅａｓｅｓｔｈｅｓｅｖｅｒｉｔｙｏｆｎｅｐｈｒｏｔｏｘｉｃＡＫＩ．ＪＰａｔｈｏｌ，２０１９，２４９６５～７８．１３　ＬｙｎｃｈＭＲ，ＴｒａｎＭＴ，ＲａｌｔｏＫＭ，ｅｔａｌ．ＴＦＥＢｄｒｉｖｅｎｌｙｓｏｓｏｍａｌｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｓｐｉｖｏｔａｌｆｏｒＰＧＣ１ａｌｐｈａｄｅｐｅｎｄｅｎｔｒｅｎａｌｓｔｒｅｓｓｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．ＪＣＩＩｎｓｉｇｈｔ，２０１９，５３０８７０１４３．１４　ＣｈｏｉＨＩ，ＫｉｍＨＪ，ＰａｒｋＪＳ，ｅｔａｌ．ＰＧＣ１ａｌｐｈａａｔｔｅｎｕａｔｅｓｈｙｄｒｏｇｅｎｐｅｒｏｘｉｄｅｉｎｄｕｃｅｄａｐｏｐｔｏｔｉｃｃｅｌｌｄｅａｔｈｂｙｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＮｒｆ２ｖｉａＧＳＫ３ｂｅｔａｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎｍｅｄｉａｔｅｄｂｙａｃｔｉｖａｔｅｄｐ３８ｉｎＨＫ２Ｃｅｌｌｓ．ＳｃｉＲｅｐ，２０１７，７４３１９．１５　ＮｇｕｙｅｎＬＴ，ＣｈｅｎＨ，ＰｏｌｌｏｃｋＣ，ｅｔａｌ．ＳＩＲＴ１ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｓｅｘｓｐｅｃｉｆｉｃｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｒｅｎａｌｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄｓｔｒｅｓｓｒｅｓｐｏｎｓｅｓｉｎｏｆｆｓｐｒｉｎｇｂｙｍａｔｅｒｎａｌｈｉｇｈｆａｔｄｉｅｔ．ＳｃｉＲｅｐ，２０１７，７８９８２．１６　ＫｉｍＪＹ，ＪｏＪ，ＫｉｍＫ，ｅｔａｌ．ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＳｉｒｔ１ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｃｉｓｐｌａｔｉｎｉｎｄｕｃｅｄａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙｂｙｃｈｅｓｔｒａｔｅｄｐａｒｋｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，２０１７，１１４２９８～３０３．２０　ＺｈａｏＣ，ＣｈｅｎＺ，ＸｕＸ，ｅｔａｌ．Ｐｉｎｋ１／Ｐａｒｋｉｎｍｅｄｉａｔｅｄｍｉｔｏｐｈａｇｙｐｌａｙａｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｒｏｌｅｉｎｃｉｓｐｌａｔｉｎｉｎｄｕｃｅｄｒｅｎａｌｔｕｂｕｌａｒｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓｉｎｊｕｒｙ．ＥｘｐＣｅｌｌＲｅｓ，２０１７，３５０３９０～３９７．２１　ＴａｎｇＣ，ＨａｎＨ，ＹａｎＭ，ｅｔａｌ．ＰＩＮＫ１ＰＲＫＮ／ＰＡＲＫ２ｐａｔｈｗａｙｏｆｍｉｔｏｐｈａｇｙｉｓａｃｔｉｖａｔｅｄｔｏｐｒｏｔｅｃｔａｇａｉｎｓｔｒｅｎａｌｉｓｃｈｅｍｉａｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙ，２０１８，１４８８０～８９７．２２　ＺｈａｏＣ，ＣｈｅｎＺ，ＱｉＪ，ｅｔａｌ．Ｄｒｐ１ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍｉｔｏｐｈａｇｙｐｒｏｔｅｃｔｓａｇａｉｎｓｔｃｉｓｐｌａｔｉｎｉｎｄｕｃｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆｒｅｎａｌｔｕｂｕｌａｒｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓｂｙｉｍｐｏｒｖｉｎｇｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１７，８２０９８８～２１０００．２３　ＲｙｕＤ，ＭｏｕｃｈｉｒｏｕｄＬ，ＡｎｄｒｅｕｘＰＡ，ｅｔａｌ．ＵｒｏｌｉｔｈｉｎＡｉｎｄｕｃｅｓｍｉｔｏｐｈａｇｙａｎｄｐｒｏｌｏｎｇｓｌｉｆｅｓｐａｎｉｎＣ．ｅｌｅｇａｎｓａｎｄｉｎｃｒｅａｓｅｓｍｕｓｃｌｅｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｒｏｄｅｎｔｓ．ＮａｔＭｅｄ，２０１６，２２８７９～８８８．２４　ＵｒｂａｎｉＡ，ＧｉｏｒｇｉｏＶ，ＣａｒｒｅｒＡ，ｅｔａｌ．ＰｕｒｉｆｉｅｄＦＡＴＰｓｙｎｔｈａｓｅｆｏｒｍｓａＣａ（２＋）ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｈｉｇｈｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅｃｈａｎｎｅｌｍａｔｃｈｉｎｇｔｈｅｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｐｏｒｅ．ＮａｔＣｏｍｍｕｎ，２０１９，１０４３４１．２５　ＹａｎｇＨ，ＬｉＲ，ＺｈａｎｇＬ，ｅｔａｌ．ｐ５３ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎＤｍｅｄｉａｔｅｓｒｅｎａｌｔｕｂｕｌａｒｃｅｌｌａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｉｓｃｈｅｍｉａｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｄｕｃｅｄａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ．ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＲｅｎａｌＰｈｙｓｉｏｌ，２０１９，３１７Ｆ１３１１～Ｆ１３１７．２６　ＣａｉｒｅｓＡ，ＦｅｒｎａｎｄｅｓＧＳ，ＬｅｍｅＡＭ，ｅｔａｌ．Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ１ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓｐｒｏｔｅｃｔｔｈｅｋｉｄｎｅｙａｇａｉｎｓｔｔｈｅｎｅｐｈｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｄｕｃｅｄｂｙｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅＡｉｎｎｏｒｍｏｔｅｎｓｉｖｅａｎｄｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅｒａｔｓ．ＢｒａｚＪＭｅｄＢｉｏｌＲｅｓ，２０１７，５１ｅ６３７３．