miRNAs及血清神经元PAS结构域蛋白4、神经元特异性烯醇化酶、S100β

实用心脑肺血管病杂志2019年3月第27卷第3期 　　投稿网址：http：//·25··论著·miRNAs及血清神经元PAS结构域蛋白4、神经元特异性烯醇化酶、S100β蛋白水平与急性脑卒中患者认知障碍严重程度的关系研究郭万申1，李志方2【摘要】　背景　认知障碍可影响急性脑卒中患者主动参与社会活动、配合肢体功能训练及生活质量，因此寻找有效评估急性脑卒中患者认知障碍严重程度的指标具有重要意义。目的　探讨miRNAs及血清神经元PAS结构域蛋白4（NPAS4）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、S100β蛋白水平与急性脑卒中患者认知障碍严重程度的关系。方法　选取2014年8月—2018年5月解放军三零七医院神经内科收治的急性脑卒中并认知障碍患者146例，根据认知障碍严重程度分为轻度组（n=101）、中度组（n=30）、重度组（n=15）。比较3组患者miRNAs（包括miRNA-34、miRNA-21、miRNA-135）相对表达量及血清NPAS4、NSE、S100β蛋白水平；miRNAs相对表达量及血清NPAS4、NSE、S100β蛋白水平与急性脑卒中患者认知障碍严重程度的相关性采用Spearman秩相关分析；绘制ROC曲线以评价miRNAs相对表达量及血清NPAS4、NSE、S100β蛋白水平对急性脑卒中患者认知障碍严重程度的评估价值。结果　（1）重度组患者miRNA-34、miRNA-21、miRNA-135相对表达量及血清NSE、S100β蛋白水平低于轻度组和中度组，血清NPAS4水平高于轻度组和中度组（P<0.05）；中度组患者miRNA-34、miRNA-21、miRNA-135相对表达量及血清NSE、S100β蛋白水平低于轻度组，血清NPAS4水平高于轻度组（P<0.05）。（2）态量表（MMSE）评分呈正相关（rs值分别为0.420、0.434、0.456，P<0.05），血清NPAS4水平与急性脑卒中患者Spearman秩相关分析结果显示，miRNA-135相对表达量及血清NSE、S100β蛋白水平与急性脑卒中患者简明精神状MMSE评分呈负相关（rs=-0.448，P<0.01）。（3）ROC曲线分析结果显示，miRNA-135相对表达量评估急性脑卒中知障碍严重程度的AUC为0.729，最佳截断值为2.01 mg/L；血清NSE水平评估急性脑卒中患者认知障碍严重程度的患者认知障碍严重程度的曲线下面积（AUC）为0.747，最佳截断值为0.71；血清NPAS4水平评估急性脑卒中患者认AUC为0.751，最佳截断值为13.00 U/ml；血清S100β蛋白水平评估急性脑卒中患者认知障碍严重程度的AUC为0.755，最佳截断值为0.19 μg/L。结论　miRNA-34、miRNA-21与急性脑卒中患者认知障碍严重程度无关，而miRNA-135及血清NPAS4、NSE、S100β蛋白水平与急性脑卒中患者认知障碍严重程度有关，且四者对急性脑卒中患者认知障碍严重程度具有一定评估价值。【关键词】　卒中；认知障碍；miRNAs；神经元PAS结构域蛋白4；神经元特异性烯醇化酶；S100β蛋白【中图分类号】　R 743　R 741　【文献标识码】　A　DOI：10.3969/.1008-5971.2019.03.005郭万申，李志方.miRNAs及血清神经元PAS结构域蛋白4、神经元特异性烯醇化酶、S100β蛋白水平与急性脑卒中患者认知障碍严重程度的关系研究［J］.实用心脑肺血管病杂志，2019，27（3）：25-30.［］GUO W S，LI Z ons of miRNAs，serum levels of NPAS4，NSE and S100β protein with severity of cognitive

disorder in patients with acute stroke［J］.Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2019，27（3）：25-30．Relations of miRNAs，Serum Levels of NPAS4，NSE and S100β Protein with Severity of Cognitive Disorder in

Patients with Acute Stroke　GUO Wanshen1，LI ment of Neurology，the 307th Hospital of the Chinese People's Liberation Army，Beijing 100071，y of Military Medical Sciences，the Chinese People's Liberation Army，Beijing 100850，Chinafunction training and quality of life in patients with acute stroke，therefore research about effective estimated index for severity

of cognitive disorder in patients with acute stroke is of great importance. Objective　To investigate the relations of miRNAs，serum levels of NPAS4，NSE and S100β protein with severity of cognitive disorder in patients with acute stroke. Methods　基金项目：北京市自然科学基金项目（7172156）1.100071北京市，解放军三零七医院神经内科　2.100850北京市，中国人民解放军军事医学科学院【Abstract】　Background　Cognitive disorder may affect the active participation of social activity，cooperation of limb

·26·PJCCPVD　March 2019，Vol.27　No.3　http：//m August 2014 to May 2018，a total of 146 acute stroke patients complicated with cognitive disorder were selected in the

Department of Neurology，the 307th Hospital of the Chinese People's Liberation Army，and they were divided into mild group（n=101），moderate group（n=30）and severe group（n=15）according to the severity of cognitive disorder. Relative

expression quantity of miRNAs（including miRNA-34，miRNA-21 and miRNA-135），serum levels of NPAS4，NSE and

S100β protein were compared between the two groups；Spearman rank correlation analysis was used to analyze the correlations

of relative expression quantity of miRNAs，serum levels of NPAS4，NSE and S100β protein with severity of cognitive disorder

in patients with acute stroke；ROC curve was drawn to evaluate the estimated value of relative expression quantity of miRNAs，serum levels of NPAS4，NSE and S100β protein on severity of cognitive disorder in patients with acute stroke. Results　（1）Relative expression quantity of miRNA-34，miRNA-21 and miRNA-135，serum levels of NSE and S100β protein in severe

group was statistically significantly higher than that in mild group and moderate group，respectively（P<0.05）；relative

were statistically significantly lower than those in mild group，while serum NPAS4 level in moderate group was statistically

group were statistically significantly lower than those in mild group and moderate group，while serum NPAS4 level in severe

expression quantity of miRNA-34，miRNA-21 and miRNA-135，serum levels of NSE and S100β protein in moderate group

significantly higher than that in mild group（P<0.05）.（2）Spearman rank correlation analysis results showed that，relative

expression quantity of miRNA-135（rs=0.420）and serum levels of NSE（rs=0.434）and S100β protein（rs=0.465）was

level（rs=-0.448）was negatively correlated with MMSE score in patients with acute stroke，respectively（P<0.01）.（3）positively correlated with MMSE score in patients with acute stroke，respectively（P<0.05），while serum NPAS4

ROC curve showed that，AUC of relative expression quantity of miRNA-135 in estimating the severity of cognitive disorder in

of cognitive disorder in patients with acute stroke was 0.729，the optimum cut-off value was 2.01 mg/L；AUC of serum NSE level in

patients with acute stroke was 0.747，the optimum cut-off value was 0.71；AUC of serum NPAS4 level in estimating the severity

estimating the severity of cognitive disorder in patients with acute stroke was 0.751，the optimum cut-off value was 13.00 U/ml；AUC of

serum S100β protein level in estimating the severity of cognitive disorder in patients with acute stroke was 0.755，the optimum

cut-off value was 0.19 μg/L. Conclusion　In patients with acute stroke，miRNA-34 and miRNA-21 are not significantly

cognitive disorder.S100β proteinsignificantly correlated with the severity of cognitive disorder，more the above four have certain estimated value on the severity of

【Key words】　Stroke；Cognition disorders；miRNAs；Neuronal PAS domain protein 4；Neuron-specific enolase；correlated with the severity of cognitive disorder，while miRNA-135，serum levels of NPAS4，NSE and S100β protein are

急性脑卒中是临床常见疾病，具有发病率高、致残率高、病死率高等特点［1］，常伴有认知功能损伤甚至痴呆［2-3］。认知障碍指不同类型、程度认知功能减退，可影响急性脑卒中患者主动参与社会活动、配合肢体功能训练及生活质量［4-5］，一般分为轻度、中度、重度，其中重度认知障碍被称为血管性痴呆且较难治愈，因此轻、中度认知障碍是急性脑卒中患者防治工作的重点之一［6-7］。miRNAs是一类全长约18~24个核苷酸非编码单链小分子RNA，可参与基因转录调控，用于疾病预测、诊断和预后评估［8］。近年来有研究表明，miRNA-34、miRNA-21、miRNA-135等多种miRNAs可用于判断患者认知功能［9-10］。神经元PAS结构域蛋白4（NPAS4）在抑制性突触发育过程和应激诱导海马损伤中发挥重要作用，NPAS4水平下降导致突触可塑性缺失，引起认知功能损伤［11-12］。神经元特异性烯醇化酶（neuron

specific enolase，NSE）能够高灵敏地反映脑损伤严重程度［13］。S100β蛋白是一种酸性钙结合蛋白，主要分布于中枢神经系统的神经胶质细胞，是反映早期脑损伤的重要标志物［14］。本研究旨在分析miRNAs及血清NPAS4、NSE、S100β蛋白水平与急性脑卒中患者认知障碍严重程度的关系，现报道如下。1　资料与方法1.1　一般资料　选取2014年8月—2018年5月解放军三零七医院神经内科收治的急性脑卒中并认知障碍患者146例，均符合急性脑卒中、认知障碍的诊断标准［2-3］。纳入标准：经颅脑CT或磁共振成像确诊，且临床资料完整者；文化程度为初中及以上者；首次发病且于3 d以内入院者；发病前意识清楚且无认知障碍。排除标准：合并其他神经系统疾病；发病前有颅脑或精神创伤者。根据认知障碍严重程度将所有患者分为轻度组（n=101）、中度组（n=30）、重度组（n=15）。3组患者性别、年龄、受教育年限及高血压、糖尿病、高脂血症发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05，见表1），具有可比性。本研究经解放军三零七医院医学伦理委员会审核批准，患者均签署知情同意书。1.2　认知障碍严重程度分级标准　采用简明精神状态量表（Minimum Mental State Examination，MMSE）评分

实用心脑肺血管病杂志2019年3月第27卷第3期 　　投稿网址：http：//表1　3组患者一般资料比较Table 1　Comparison of general information in the three groups组别轻度组中度组重度组χ2（F）值P值注：a为F值例数1013015·27·性别（男/女）年龄（x±s，岁）受教育年限（x±s，年）高血压〔n（%）〕糖尿病〔n（%）〕高脂血症〔n（%）〕56/4517/138/70.0450.97861.3±7.059.3±6.860.5±7.40.652a0.25512.2±6.512.9±2.711.8±3.30.741a0.18722（21.8）7（23.3）2/15（13.3）0.65718（17.8）6（20.0）3/15（20.0）0.09823（22.8）7（23.3）4/15（26.7）0.1110.7200.9520.946评价两组患者认知功能，该量表包括时间定向力、地点定向力、语言、视空间、即刻记忆、延时记忆、注意力及计算力7个条目，总分30分。MMSE评分21~26分为轻度认知障碍；MMSE评分10~20分为中度认知障碍；MMSE评分<10分为重度认知障碍。1.3　miRNAs检测方法　所有患者入院后采集静脉血3~5 ml，采用RNA提取分离试剂盒〔天根生化科技（北京）有限公司生产〕提取全血总RNA，逆转录为cDNA，取2 μl cDNA并采用美国ABI公司生产的实时定量PCR仪进行扩增，扩增条件：95 ℃ 15 min，95 ℃ 15 s，60 ℃ 1 min，40个循环，72 ℃延伸5 min；PCR试剂购自日本TAKARA公司。以U6为内参基因（上游序列：5'-AGTTTCCAGTCCTTACGCTTC-3'；下游序列：5'-GGCCTTAACCTAATTCCGGG-3' ），采用2-ΔΔCT法计算miRNAs相对表达量，包括miRNA-34、miRNA-21、miRNA-135。1.4　血清NPAS4、NSE、S100β蛋白水平检测方法　所有患者入院第2天早晨抽取空腹静脉血3~5 ml，自然凝固30 min后常温3 000 r/min离心10 min（离心半径15 cm），分离血清，置于-70 ℃低温冰箱保存待测。采用酶联免疫吸附法检测血清NPAS4、NSE、S100β蛋白水平，试剂盒购自生工生物工程（上海）股份有限公司，严格按照说明书进行操作。1.5　统计学方法　应用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，满足正态分布和方差齐性的计量资料以（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用q检验；计数资料分析采用χ2检验；miRNAs相对表达量及血清NPAS4、NSE、S100β蛋白水平与急性脑卒中患者认知障碍严重程度的相关性分析采用Spearman秩相关分析；绘制ROC曲线以评价miRNAs相对表达量及血清NPAS4、NSE、S100β蛋白水平对急性脑卒中患者认知障碍严重程度的评估价值。以P<0.05为差异有统计学意义。2　结果2.1　miRNAs相对表达量及血清NPAS4、NSE、S100β蛋白水平　3组患者miRNA-34、miRNA-21、miRNA-135相对表达量及血清NPAS4、NSE、S100β蛋白水平比较，差异有统计学意义（P<0.05）。重度组患者miRNA-34、miRNA-21、miRNA-135相对表达量及血清NSE、S100β蛋白水平低于轻度组和中度组，血清NPAS4水平高于轻度组和中度组，差异有统计学意义（P<0.05）；中度组患者miRNA-34、miRNA-21、miRNA-135相对表达量及血清NSE、S100β蛋白水平低于轻度组，血清NPAS4水平高于轻度组，差异有统计学意义（P<0.05，见表2）。表2　3组患者miRNAs相对表达量及血清NPAS4、NSE、S100β蛋白水平比较（x±s）Table 2　Comparison of relative expression quantity of miRNAs，serum

levels of NPAS4，NSE and S100β protein in the three groups组别例数miRNA-340.26±0.02miRNA-21miRNA-1350.19±0.040.73±0.14NPAS4（mg/L）NSE（U/ml）S100β蛋白（μg/L）轻度组101中度组302.10±0.4012.49±1.490.18±0.02重度组150.09±0.03ab0.10±.07ab0.24±0.22ab6.78±1.01ab8.10±1.30ab0.08±0.01abF值P值14.502<0.018.9110.00113.096<0.0111.032<0.017.4020.0075.8860.0120.18±0.04a0.14±0.10a0.45±0.11a4.20±0.55a10.48±1.66a0.14±0.09a注：NPAS4=神经元PAS结构域蛋白4，NSE=神经元特异性烯醇化酶；与轻度组比较，aP<0.05；与中度组比较，bP<0.052.2　相关性分析　Spearman秩相关分析结果显示，miRNA-135相对表达量及血清NSE、S100β蛋白水平与急性脑卒中患者MMSE评分呈正相关（rs值分别为0.420、0.434、0.465，P<0.05），血清NPAS4水平与急性脑卒中患者MMSE评分呈负相关（rs=-0.448，P<0.01）。2.3　评估价值　ROC曲线分析结果显示，miRNA-135相对表达量评估急性脑卒中患者认知障碍严重程度的曲线下面积（AUC）为0.747，最佳截断值为 0.71；血清NPAS4水平评估急性脑卒中患者认知障碍严重程度的AUC为0.729，最佳截断值为2.01 mg/L；血清NSE

·28·水平评估急性脑卒中患者认知障碍严重程度的AUC为0.751，最佳截断值为13.00 U/ml；血清S100β蛋白水平评估急性脑卒中患者认知障碍严重程度的AUC为0.755，最佳截断值为0.19 μg/L，详见表3、图1。表3　3组患者miRNA-135相对表达量及血清NPAS4、NSE、S100β蛋白水平对急性脑卒中患者认知障碍严重程度的评估价值Table 3　Estimated value of relative expression quantity of miRNA-135，serum levels of NPAS4，NSE and S100β protein on severity of cognitive

disorder in patients with acute stroke指标AUC最佳截断值灵敏度（%）特异度（%）阳性预测值（%）阴性预测值（%）0.7187.881.778.972.082.480.275.070.278.277.576.268.981.476.874.171.2miRNA-1350.747NPAS4NSE0.729PJCCPVD　March 2019，Vol.27　No.3　http：//100β蛋白0.7550.75113.00 U/ml0.19 μg/L2.01 mg/L注：AUC=曲线下面积3　讨论急性脑卒中患者认知障碍主要与血管闭塞或血流量减少而导致脑细胞缺乏氧气和营养有关，可进展为血管性痴呆并导致脑部小血管病变、血管管壁增厚、血-脑脊液屏障保护功能受损、血管灌注功能下降等，临床主要表现为思维迟钝、逻辑能力降低、记忆力下降等，且认知障碍患者发展为痴呆风险约是正常人10倍［15-16］，因此早期诊断急性脑卒中患者认知障碍并判断其严重程度具有重要意义。目前，急性脑卒中患者病死率有所下降，但部分预后较差患者易出现认知障碍［17-18］。急性脑卒中患者认知障碍是受多基因调控的过程，涉及多种信号转导途径，进而激活生物大分子活性，产生一系列生理、心理反应［19-20］。miRNAs是一类真核生物内源性小分子单链RNA，其可抑制靶蛋白合成或诱导靶mRNA降解，海马组织中miRNAs表达较丰富，参与神经系统不同信100灵敏度（%）100号通路基因调控，在大脑学习与记忆功能中起重要作用，也用于血管性痴呆患者早期诊断［21-22］。有研究表明，miRNA-34、miRNA-21可降低淀粉样蛋白前体及淀粉样蛋白前体同源物水平，从而促进认知障碍病情发展；miRNA-135可抑制突触核蛋白水平，对神经有保护作用［23-24］。本研究结果显示，重度组患者miRNA-34、miRNA-21、miRNA-135相对表达量低于轻度组和中度组，中度组患者miRNA-34、miRNA-21、miRNA-135相对表达量低于中度组，Spearman秩相关分析结果显示，miRNA-135相对表达量与急性脑卒中患者MMSE评分呈正相关，提示miRNA-34、miRNA-21、miRNA-135相对表达量随急性脑卒中患者认知障碍严重程度改变而变化，且miRNA-135相对表达量与急性脑卒中患者认知障碍严重程度有关。急性脑卒中患者认知障碍发生机制较复杂，但血清中一些炎性标志物的变化可为早期诊断及治疗提供参考［25］。NPAS4在海马组织中有较高水平，其参与调节神经元存活、突触发育、海马组织中树突细胞骨架形成及突触可塑性的转录调控等，具有神经保护作用［26］。NPAS4可通过Ca2+内流而被选择性诱导，启动抑制性突触形成开始，调控功能依赖性基因，促进病态抑制性突触恢复［27］。本研究结果显示，重度组患者血清NPAS4水平高于中度组和轻度组，中度组患者血清NPAS4水平高于轻度组，血清NPAS4水平与急性脑卒中患者MMSE评分呈正相关，提示血清NPAS4水平越高，急性脑卒中患者认知障碍程度越重；分析其发生机制可能是NPAS4参与脑卒中患者脑缺血、缺氧、认知障碍的整个过程，且严重扰乱机体生理、心理平衡，影响神［28］经元生成，造成海马形态学改变，进而引发认知障碍。NSE是神经元和神经内分泌细胞中的一种关键酶，是中枢神经系统特异性标志物，脑细胞损伤时脑脊液中NSE水平升高，进而使血液中NSE水平升高［29］。S100β蛋白是构成神经胶质细胞胞质的主要成分，也100灵敏度（%）灵敏度（%）-特异度（%）12-特异度（%）1006040200灵敏度（%）-特异度（%）10注：A为miRNA-135，B为血清NPAS4水平，C为血清NSE水平，D为血清S100β蛋白水平图1　miRNA-135相对表达量及血清NPAS4、NSE、S100β蛋白水平对急性脑卒中患者认知障碍严重程度评估价值的ROC曲线Figure 1　ROC curve for relative expression quantity of miRNA-135，serum levels of NPAS4，NSE and S-100β protein in estimating the severity of

cognitive disorder in patients with acute strokeAB-特异度（%）100CD

实用心脑肺血管病杂志2019年3月第27卷第3期 　　投稿网址：http：//·29·是一种钙结合酸性蛋白［30-31］，其不仅反映胶质细胞功能，还可调控诱导一氧化氮合酶、炎性因子水平，影响神经元与胶质细胞的相互作用，从而调节神经细胞炎性损伤程度［32］S100。本研究结果显示，重度组患者血清NSE清S100NSEβ、关；提示血清β、蛋白水平低于轻度组和中度组，中度组患者血蛋白水平与急性脑卒中患者S100β蛋白水平低于轻度组，且血清NSE、NSE、S100β蛋白水平越低则急性脑卒MMSE评分呈负相中患者认知障碍严重程度越重［33-35］。本研究结果显示，miRNA-135相对表达量评估急性脑卒中患者认知障碍严重程度的AUC为0.747，最佳截断值为0.71；血清NPAS4水平评估急性脑卒中患者认知障碍严重程度的mg/L重程度的；血清AUC为0.729，最佳截断值为2.01

AUCNSE为水平评估急性脑卒中患者认知障碍严0.751，最佳截断值为13.00 U/ml；血清S100β蛋白水平评估急性脑卒中患者认知障碍严重程度的miRNA-135AUC为0.755，最佳截断值为0.19 μg/L蛋白水平对急性脑卒中患者认知障碍严重程度具有一定相对表达量及血清NPAS4、NSE、，提示S100β评估价值。综上所述，miRNA-34、miRNA-21与急性脑卒中患者认知障碍严重程度无关，而NPAS4障碍严重程度有关，且四者对急性脑卒中患者认知障碍、NSE、S100β蛋白水平与急性脑卒中患者认知miRNA-135及血清严重程度具有一定评估价值；但本研究样本量较小，上述指标在急性脑卒中患者认知障碍发生发展过程中的具体作用机制等尚未明确，仍需进一步研究证实。作者贡献：郭万申、李志方进行试验设计与实施、资料收集整理、撰写论文并对文章负责；郭万申、李志方进行试验实施、评估、资料收集；李志方进行质量控制及审校。本文无利益冲突。参考文献［1］REZA-ZALDIVAR E E，HERNÁNDEZ-SAPIÉNS M A，MINJAREZ BNeuroplasticity in Alzheimer，et ial Effects of MSC-Derived Exosomes in

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Ameliorates

Following

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